תוצאת חיפוש

מחלת כליות כרונית המתבטאת בילדים ובמבוגרים צעירים נגרמת מסיבות שונות. בתוך כך, שיעור גבוה מהמקרים נגרמים כתוצאה ממחלות מונוגניות (monogenic) הנקראות גם מחלות מנדליאניות או מחלות של גן בודד (single-gene disorders). בעשור האחרון, עקב ההתפתחויות בתחום הגנטיקה, עלייה בזמינותן של בדיקות גנטיות ועלייה במודעות להפרעות תורשתיות של הכליה, התגלו גנים רבים אשר פגיעה בכל אחד מהם עלולה להוביל מחלת כליות כרונית מוקדמת. עד כה דווחו מאות גנים במחקרים שונים אשר יחד מהווים כ-30% ממקרי מחלת כליות כרונית בילדים וכ-10% ממקרי מחלת כליות כרונית במבוגרים.

אולם קיימת שונות רבה בשכיחות האטיולוגיות הגנטיות כתלות בהסתמנות הקלינית, באזור הגיאוגרפי ובמוצא האוכלוסייה הנבדקת. כמו כן, האבחון הגנטי של מחלות כליה עלול להיות מאתגר עקב שונות גדולה בהסתמנות המטופלים, היעדר תסמינים בשלבי מחלה מוקדמים, חדירות גנטית חלקית, מודעות נמוכה בקרב מטפלים וחוסר זמינות מספקת של בדיקות גנטיות מהדור החדש. זיהוי של אטיולוגיות גנטיות הגורמות למחלת כליות כרונית מוקדמת הוא בעל חשיבות קלינית שכן שהוא מספק אבחנה גנטית חד משמעית למטופלים ולמשפחותיהם, מוביל למעקב ולטיפול מוכוונים ומותאמים אישית, מאפשר יעוץ גנטי לתכנון משפחתי עתידי, מונע טיפולים מיותרים, מונע השתלת כליה מקרוב משפחה חולה ומאפשר להפחית את השימוש בשיטות אבחון פולשניות כגון ביופסיית כליה.

ההתקדמות בתחום מחלות הכליה הגנטיות יחד עם האתגרים הייחודיים של מחלות אלה, הובילו להתפתחות תחום הנפרוגנטיקה כתת התמקצעות מתפתחת של תחום הנפרולוגיה והגנטיקה. באופן מיטבי הטיפול והמעקב הנפרוגנטי יהיו רב דיסציפלינריים תוך שילוב נפרולוגים, גנטיקאים ויועצים נוספים על פי הצורך. בעתיד הקרוב אנו צופים שימוש נפוץ ושגרתי בבדיקות גנטיות בקרב חולים עם מכ"כ, וכן המשך מגמה של תגליות גנטיות שיובילו להבנה נוספת של מנגנוני מחלה ולפיתוח תרופות ספציפיות למחלות כליה גנטיות. בסקירה הנוכחית נדון בבסיס הגנטי של מחלת כליות כרונית בילדים ובמבוגרים צעירים, בשיטות לאבחון גנטי ובגישה הקלינית לחולה.

במהלך העשורים האחרונים חלו התקדמויות אדירות בנפרולוגיה כתוצאה מהתפתחויות בתחומי הגנטיקה והביולוגיה המולקולרית, כגון היכולת לזהות באופן מדויק ומהיר את המוטציות האחראיות לתסמונת המערבת את הכליות, מודלים של חיה אשר מחקים פנוטיפים של הכליות ומגוון כלים לעריכה של חומצות גרעין. אולם למרות נתונים אלו, ברוב המקרים הכלים המתקדמים הללו עדיין לא היתרגמו לתוצאות טיפוליות טובות יותר. לפיכך, עדיין נותרו אתגרים רבים בתחום נפרולוגיה ילדים, שאת המרכזים שבהם נמנה במאמר סקירה זה. אלו כוללים: (1) הבנה טובה יותר של הקשר בין גנוטיפ ספציפי לבין פנוטיפ במומים מולדים של הכליות ודרכי השתן ופיתוח של טיפולים יעילים למומים אלו; (2) הבנה מעמיקה יותר של הפתופיזיולוגיה במחלות כליה גנטיות; (3) יישום של הכלים המולקולריים המתקדמים אשר קיימים לשם טיפול גנטי במחלות כליה מולדות; (4) חשיפת המנגנונים האחראיים ללייפת הכליה (renal fibrosis) ופיתוח אמצעים יעילים להאטה שלו /מניעתו. התקדמויות בכל אחד מהתחומים הללו הן בעלות פוטנציאל אדיר להשפיע על הפרוגנוזה של ילדים עם מחלות כליה ולאור קצב התקדמות הידע והטכנולוגיה בתחום זה, ניתן לצפות כי לפחות חלק מהאתגרים הללו יקבל מענה בעתיד הנראה לעין.

השימוש הגובר בתכשירי החלקת שיער בקרב בני נוער ומתבגרים מציג תופעה רפואית חדשה של אי ספיקת כליות חדה לאחר הפעולה. מרבית התכשירים מכילים חומצה גליקולית, פורמאלדהיד וחומרים בלתי ידועים גם כשהם מפורסמים כ"נטולי פורמלדהיד". פורמלדהיד הוא אלכוהול חסר צבע המתאדה בעת חימום תכשירי החלקת השיער, נספג בשאיפה, מופרש בשתן כחומצה פורמית בעוד שהוא מפעיל לחץ חמצוני ונזק רעיל לתאי אבובית הכליה עד לכדי נמק אבוביות חד ואי ספיקת כליות חדה. חומצה גליאוקסילית נספגת ועוברת פירוק כבדי המביא ליצור אוקסלאט. שקיעת אוקסלאט מוגברת בתאי האבובית מובילה לאי ספיקת כליות חדה.

אנו מתארים במאמרנו הנוכחי שלוש פרשות חולים, נערות עם אי ספיקת כליות חדה, מספר שעות לאחר החלקת שיער. אמנם המקרים אינם אחידים באופיים ואין ודאות כי בשלוש פרשות החולות אותו החומר היה אחראי לנזק לכליות, אך בכולן נצפתה פגיעה קלינית באבובית הכליה ובשתיים מהן ביופסיית כליה הדגימה נמק אבוביות חד עם משקעים קריסטלואידיים דמויי אוקסלאט בראשונה ולא ידועים בשנייה. בשני המקרים בוצעה דיאליזה חדה עם שיפור מטבולי מהיר.

במקרה של אי ספיקת כליות חדה בסמיכות להחלקת שיער, אנו ממליצים להתחיל דיאליזה מוקדמת ולאסוף מידע כימי על רכיבי תכשיר ההחלקה במקביל לדגימות דם ושתן לנוכחות ו/או ריכוז רעלנים כגון פורמלדהיד, חומצה פורמית, חומצה גליקולית או אוקסלאט

הקדמה: נפרופתיה על ידי נגיף ה-BK (BK virus nephropathy- BKVN) מאובחנת ב-5%-16% מכלל הילדים מושתלי כליה, ומקדימות לה הפרשת הנגיף בשתן (BK-viruria) ובדם (BK-viremia). אף על פי ש- BKVN עלולה לגרום לנזק בלתי הפיך לכליה המושתלת, חסרות הנחיות מבוססות ראיות למניעת המחלה בחולים עם BK viruria/viremia.

מטרות: בעבודה רטרוספקטיבית זו נבדקו הבטיחות והיעילות של טיפול לתוך הווריד באימונוגלובולינים במינון גבוה (high dose intravenous immunoglobulins-HD-IVIG) במניעת BKVN בילדים מושתלי כליה עם BK viruria/viremia.

שיטות: כל הילדים מושתלי הכליה במעקבנו נבדקו תקופתית לנוכחות נגיף ה- BK בדם ובשתן, בשיטת PCR (Polymerase Chain Reaction). חולים עם BK-viruria עד 10⁷ עותקים/מ"ל, ו/אוBK-viremia עד 10³ עותקים/מ"ל וללא עדות קלינית לנפרופתיה פעילה, טופלו בהפחתה של 50% במינון טיפול נוגד דחייה ב-mycophenolate mofetil (MMFׂ). בהיעדר שיפור בעומס הנגיפי חודשיים מהפחתת מינון MMF, ניתן טיפול ב-HD-IVIG במינון 2 ג'/ק"ג משקל גוף.

תוצאות: נכללו 62 חולים במהלך 6 שנות מעקב. 31 מתוכם (50%) הדגימו BK-viruria/viremia. שלושש-עשר מהם (42%) סבלו מעומס נגיפי גבוה שלא פחת עם הפחתת מינון MMF, וטופלו ב- HD-IVIG. 12 מתוך 13 מטופלי HD-IVIG (92%) הציגו ירידה ניכרת בעומס הנגיפי עד כדי היעלמות הנגיף תוך שישה חודשים מסיום הטיפול. בחולה אחת מן ה-13 (8%) נצפתה החמרה בעומס הנגיפי על אף הטיפול בHD-IVIG-. בכל 13 החולים לא נצפו השפעות לוואי משמעותיות למתן HD-IVIG פרט לכאבי ראש חולפים, ואיש מהם לא פיתח BKVN לאורך שנות המעקב.

מסקנות: טיפול מניעתי ב-HD-IVIG בילדים מושתלי כליה עם BK-viruria/viremia שאינה מגיבה להפחתת מינון ב-MMF, הוא בטוח ויעיל במניעת התפתחות BKVN. דרושים מחקרים נוספים לביסוס המסקנות ממחקר זה

הקדמה: כשליש מהגברים בעולם ולמעלה מ-90% מהגברים בישראל עוברים ברית מילה. שיעור הסיבוכים של ברית מילה הוא נמוך, וכולל בעיקר סיבוכים ניתוחיים וזיהומיים. חסימה בדרכי השתן לאחר ברית היא סיבוך נדיר אך קשה.

מטרה: תיאור השכיחות של חסימה בדרכי השתן לאחר ברית מילה בעשרים השנים האחרונות, ומאפייני התינוקות שהגיעו במצב זה.

שיטות: הנכללים במחקר זוהו מתוך רשימת כל התינוקות הזכרים בגילים שבוע עד חודש שטופלו במרכז הרפואי שערי צדק בשנים 2020-2000. תיקי האשפוז של מטופלים עם קריאטינין > 1 מ"ג/ד"ל נבדקו ידנית. נתונים קליניים ומעבדתיים נלקחו מתוך תיקי האשפוז.

תוצאות: זוהו עשרה תינוקות עם אי ספיקת כליות משנית לחסימה בדרכי השתן לאחר ברית מילה. גיל ממוצע בקבלה היה 10.1 ימים (13-8). לשני תינוקות בלבד היה מהלך בתר לידתי תקין. הממצאים העיקריים בבדיקה גופנית כללו בטן תפוחה, שינוי צבע בדופן הבטן ובצקת ברגליים. קריאטינין ממוצע בקבלה היה 1.76 מ"ג/ד"ל (3.28-1.0). ממצאי מעבדה נוספים היו היפרקלמיה של 6.2 מא"ק/ליטר (4.5-7.6) והיפונתרמיה של 125 מא"ק/ליטר (134-118). שתינה בתר חסימתית התפתחה בכל התינוקות שאושפזו. בכל המקרים חלה התאוששות מלאה עם חזרה של כל הבדיקות לערכים תקינים. לא נמצאה עדות לפגיעה בכליות בשישה ילדים שחזרו למעקב במרפאה

לסיכום: חסימה בדרכי השתן היא סיבוך נדיר אך חמור של הברית מילה. זיהוי מהיר וטיפול נכון יכולים להביא להתאוששות מלאה של תפקוד הכליות.

הקדמה: שיעור של 30%-50% מהילדים עם תסמונת נפרוטית עמידה לסטרואידים מתדרדרים למצב של אי ספיקת כליות סופנית תוך שנים בודדות. בילדים עם תסמונת נפרוטית שאינה מסיבה מונוגנית, הסיכון להישנות התסמונת בשתל גבוה והפרוגנוזה עגומה. בעשור האחרון נוספו טיפולים חדשים שמטרתם להביא להפוגה של התסמונת הנפרוטית ולשמור על תפקוד השתל.

מטרות: תיאור הניסיון שנצבר בעשור האחרון במרכז שניידר לרפואת ילדים בטיפול בילדים עם ההישנות של תסמונת נפרוטית בשתל והשוואה לתוצאות מחקר קודם שנערך במוסדנו באוכלוסייה זו.

שיטות מחקר: מחקר רטרוספקטיבי שבו נסקרו תיקיהם של כל הילדים עם תסמונת נפרוטית ראשונית שנשנתה בשתל. נסקרו נתונים דמוגרפיים, מהלך קליני, טיפולים שניתנו לפני ואחרי ההשתלה ותוצאות הטיפול.

תוצאות: שמונה מטופלים אובחנו עם הישנות של תסמונת נפרוטית בשתל. הגיל החציוני של הופעת התסמונת הנפרוטית היה ארבע שנים (טווח: 0.8-15). הזמן החציוני להגעה לאי ספיקת כליות סופנית היה 43 (טווח: 132-12) חודשים. בכל המטופלים הייתה חזרה מיידית של המחלה לאחר ההשתלה. כל המטופלים טופלו בפלסמפרזיס, שבעה טופלו בריטוקסימאב. טיפולים אחרים שנוסו במטופלים בודדים כללו: LDL apheresis, Ofatumumab ו- Abatacept. זמן המעקב החציוני לאחר השתלת הכליה הוא 47 חודשים (טווח: 93-15). ארבעה מטופלים (50%) הגיבו לטיפול, שניים הגיעו להפוגה מלאה ושניים להפוגה חלקית של התסמונת הנפרוטית. ארבעה מטופלים (50%) הגיעו לאי ספיקה של הכליה המושתלת תוך זמן חציוני של 24 חודשים (טווח 84-12). בעשור האחרון נצפו פחות אירועי נמק אבובית חד (acute tubular necrosis) וללא אירועי אובדן מידי של השתל בהשוואה לעשורים הקודמים (37.5% לעומת 64%; 0% לעומת 28.6%, בהתאמה).

מסקנות: הישנות תסמונת נפרוטית בשתל מציבה אתגר טיפולי משמעותי. במחקרנו, רק 50% מהילדים הגיבו לטיפול, בדומה למדווח בספרות, אך 50% חזרו לדיאליזה תוך פרק זמן קצר יחסית ללא תגובה לטיפולים חדשים שנוסו. בהשוואה לתוצאות מעשורים קודמים קיים שיפור בטיפול הבתר- ניתוחי, אך הפרוגנוזה לטווח ארוך עדיין עגומה. נדרשת הבנה טובה יותר של מנגנון המחלה על מנת למצוא טיפולים יעילים יותר שישפרו את התוצאים הקליניים בחולים אלו

בגיליון הנוכחי של 'הרפואה', אשר מוקדש כולו לתחום של נפרולוגיה ילדים, מוצגים תשעה מאמרים מקוריים, מאמר אקטואליה אחד ושלושה מאמרי סקירה. במאמרים מובאות פרשות חולים במצב קליני חד (acute) או כרוני מתחום הרפואה הנפרולוגית היומיומית, תוך מודעות לחשיבות הגדולה שביידוע קהילת הרופאים בישראל על הסכנות האורבות לתפקוד הכליות ולנזקים המביאים לאי ספיקת כליות כרונית בילדים. הסקירות ירחיבו ידע רפואי ויתנו מבט על המחקר הקיים והעתידי ברפואה הנפרוגינטית וברפואה הרגנרטיבית בנפרולוגיה ילדים.

העתיד לפנינו, אך בריאות הילדים מעל הכול. לכן הרפואה הקלינית היעילה והמסורה בראש מעייננו. אני מודה מאוד לכל הרופאים והרופאות השותפים ליצירת הגיליון המיוחד המוקדש לנפרולוגיה ילדים

בשנת 2015 התפרסם מחקר ה-MPA-REG  שבדק את בטיחות התרופה empagliflozin בחולי סוכרת. תרופה זו מעודדת הפרשת גלוקוזה בשתן דרך עיכוב הנשא המשותף לגלוקוזה ונתרן מסוג 2 (SGLT2) –המתבטא בתאי המקטע הראשון של האבובית הקריבנית (proximal tubule) בכליה. המחקר בוצע כחלק מהדרישות הרגולטוריות להוכחת בטיחות קרדיווסקולרית של תרופות לטיפול בסוכרת. אולם להפתעת קהילת החוקרים והרופאים, נמצא כי נוסף על היותה בטוחה, התרופה גם יעילה בהפחתת תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית ובהורדת סיבוכי כליה, בהשוואה לאינבו. מחקר זה היה סנונית ראשונה שבישרה את הגעתם של מחקרים שהדגימו, כי תרופות נוספות ממשפחת מעכבי SGLT2 משפרות תוצאים קרדיווסקולריים ותוצאי כליה במגוון רחב של אוכלוסיות עם סוכרת – החל מאוכלוסיות שבהן רוב החולים עם תפקודי כליה תקינים (מחקר ה-DECLARE-TIMI 58), המשך במטופלים עם מחלת כליות בשלב מוקדם עד בינוני (ה-EMPA-REG וה-CANVAS) וכלה באוכלוסיות עם אי ספיקת כליות כרונית בדרגה 3 ופרוטאינוריה (ה-CREDENCE). לאחרונה אף מצטברות עדויות ליעילותן הקרדיווסקולרית ולכליה באוכלוסיות נוספות בסיכון גבוה עם או ללא סוכרת: חולים עם אס"כ פרוטאינורית (DAPA-CKD), או עם אי ספיקת לב ומקטע פליטה ירוד (ה-DAPA-HF וה-EMPEROR-Reduced). בסקירה זו נעסוק במחקרי התוצא הגדולים שבדקו את מעכבי ה-SGLT2 בהיבט של הכליות. נדון באוכלוסיות השונות שנבדקו, בהגדרות תוצאי הכליה בהיררכיה של תוצאי הכליה במחקר, בממצאים ובמסקנות. לסיום, נדון בקצרה במנגנונים המוצעים להגנת התרופות על הכליות, וכן בקשר שבין תוצאי הכליה לבין התוצאים הקרדיווסקולריים

הקדמה: PRRT (Peptide Receptor Radionuclide Therapy) עם [¹⁷⁷Lu]-DOTA-TATE הוא טיפול יעיל בשאתות נוירואנדוקריניות. לאחר כל טיפול מתבצעת בדיקת דוזימטריה, על מנת לחשב במדויק את החשיפה לקרינה של השאתות והאיברים הבריאים, ועל מנת לוודא שהחשיפה המצטברת בכליות, האיבר הרגיש ביותר, אינה עולה מעבר לסף הבטיחות של Gy 25. החשיפה לקרינה של האיברים השונים מחושבת באמצעות שלוש בדיקות SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) עוקבות כמותיות עם תיקון הנחתה באמצעות בדיקת CT (Computed Tomography).

מטרות: מטרת המחקר היא להעריך האם ניתן לחזות לאחר הטיפול הראשון או הטיפולים הראשונים של PRRT את החשיפה המצטברת של הכליות לקרינה בתום שלושה או ארבעה מחזורי טיפול.

שיטות מחקר: על מנת להעריך את כוח החיזוי של המיפוי הראשון לחשיפה המצטברת לכליות, נכללו בדיעבד 187 מטופלים שעברו בדיקות SPECT/CT לצורך חישובי דוזימטריה לאחר כל טיפול PRRT. נבדק התיאום בין החשיפה המצטברת לכליות לאחר סיום מחזורי הטיפול והחשיפה לאחר הטיפול הראשון או הטיפולים הראשונים. באמצעות תסוגה (רגרסיה) מולטי-ליניארית, נחזתה החשיפה המצטברת בכליות בתום סדרת הטיפולים (הסיכון לעבור את סף הבטיחות התקבלה עם ערך של p <0.1 וההסתברות למנוע באופן שגוי מחזור טיפול התקבלה עם p > 0.05). מוצע אלגוריתם המאפשר מעקב אחר חשיפת הכליות לקרינה.

תוצאות: תיאום בין החשיפה המצטברת בכליות לאחר סיום סדרת הטיפולים והחשיפה לאחר הטיפול הראשון מאפשר לחזות שככל שהחשיפה לאחר הטיפול הראשון נמוכה מ 5.6 Gy ניתן לטפל ב- 4 מחזורי טיפול ללא סיכון, כאשר החשיפה מצטברת בכליות נמוכה מ- 25 Gy (p < 0.1). עבור שאר המטופלים ניתן לחזות את החשיפה המצטברת בתום 3 או 4 טיפולים לאחר הטיפול השני. השימוש בפרוטוקול לחיזוי החשיפה לכליות איפשר החלטה מוקדמת, ב-75% מהחולים, מהו מספר הטיפולים שניתן לתת לכל מטופל ללא צורך בבדיקת דוזימטריה נוספת. כמו כן, הפרוטוקול איפשר הפחתה של 34% במספר הסריקות והפחתת משך האשפוז ב-56% מהטיפולים.

מסקנות: ניתן לפשט את המעקב אחר החשיפה לכליות לאחר PRRT באמצעות האלגוריתם המוצג במחקר זה.

דיון: התוצאות המוצגות כאן תקפות עבור פרוטוקול הדוזימטריה הנמצא בשימוש במרכז הרפואי בהדסה עין כרם. יישומן במרכזים אחרים דורש סטנדרטיזציה של הפרמטרים של המיפוי ושל פרוטוקול הדוזימטריה.

סיכום: שימוש באלגוריתם לחיזוי החשיפה של הכליות מאפשר ב-75% של טיפולי PRRT החלטה מוקדמת של מספר הטיפולים שניתן לתת וכן מאפשר הפחתה במספר הסריקות ב-34% והפחתת זמן האשפוז ב-56%. השיטה משפרת את נוחות המטופלים, ובנוסף מאפשרת להפחית את זמן הסריקה במצלמה ואת זמן החשיפה לקרינה של הצוות.

הטיפול המיטבי בהיצרות טרשתית של עורק הכליה נתון במחלוקת. מספר מחקרים הראו כי, צנתור מלעורי של עורקי הכליה עם השמת תומכן (percutaneous transluminal renal angioplasty with stenting -PTRAS) אינו עולה על טיפול תרופתי, והתהליך לרוב מתבצע במקרים מיוחדים, דוגמת יתר לחץ דם ממאיר, בצקת ריאות חדה או החמרה בתפקוד הכליה. יעילות טיפול זה במטופלים עם היצרות קשה בעורק הכליה המתבטאת בנזק כלייתי חד הדורש טיפול חד בהמודיאליזה, לא נבדקה דיה. במאמר זה, אנו מציגים פרשת חולה אשר התאשפז עם לחצי דם מוגברים, אי נקיטת שתן ואי ספיקת כליות חדה, אשר אובחן כסובל מכליה יחידה עם היצרות קשה בעורק הכליה. 28 ימים לאחר התחלת הדיאליזה, החולה עבר צנתור מלעורי עם פתיחת ההיצרות והשמת תומכן. חמישה ימים לאחר הפעולה תפוקת השתן עלתה, תפקוד הכליה השתפר והחולה נגמל מדיאליזה .

פרשת חולה זה מדגימה את התועלת האפשרית בהתערבות אנדווסקולרית גם במטופלים שכבר הגיעו באופן חד לכדי טיפול כליה חלופי בגין היצרות קשה של עורק הכליה