רקע מדעי:
אזורים גנומיים של אבדן הטרוזיגוטיות (Loss of Heterozygosity, להלן LOH), או בשמם הנוסף אזורי אחידות סמנים פולימורפיים (Runs of Homozygosity, להלן ROH), מאותרים בטכנולוגיות שונות הנמצאות כיום בשימוש קליני. על סמך הספרות הרפואית, מקובל לקבל מידע על מקטעי ROH בגודל מעל 3Mb מפלטופרמות אנליזה שונות במרבית המקרים, מקורם של מקטעי ROH קטנים הינו מאב קדמון משותף IBD) Identity by descent –). קרבת משפחה בין ההורים מעלה את השיעור ואת גודלם של מקטעי ROH . ככל שאוכלוסיית המוצא של הורי הנבדק קטנה יותר, ונישואי הקרובים היו בה יותר מקובלים ושכיחים, וכן בהתאם לתזמון נישואי הקרובים, הרי ששכיחות וגודל מקטעי ה-ROH בדגימה יהיו גבוהים יותר.
full/ partial rescue בעקבות אירועים של ,uniparental isodisomy יכולים לשקף מצב של ROH בנוסף, מקטעיממצבים כגון טריזומיה, מונוזומיה, טרנסלוקציה או אינברסיה לא מאוזנות. מצבים אלו יכולים להיות ארוע ציטוגנטי חדש, או כתוצאה משינוי כרומוזומלי מאוזן אצל אחד ההורים. ללא קשר לסיבת היווצרותם, נוכחות מקטעי ROH מעלה את הסיכון להומוזיגוטיזציה של וארינטים פתוגניים, ולפיכך את היארעות המחלות המועברות בדגם הורשה אוטוזומלי רצסיבי.
מאחר ומקטעי ROH קיימים גם בקרב האוכלוסייה הבריאה, אך גם יכולים להוות סמן לשינויים גנטיים הקשורים לתחלואה, עולה השאלה בנוגע לדיווח ממצאים אלו - מבחינת כמותם הכוללת, סף הגודל לדיווח וכן המיקום הגנומי הספציפי. דיווח יתר על מקטעי ROH עלול לגרום נזק ולהגביר חרדה בקרב המטופלים והגורמים המטפלים וכן לגרום לביצוע של בדיקות גנטיות נוספות שאין בהם צורך. לפיכך, יש צורך במציאת ספי דיווח מותאמים וגמישים שיתאימו לאוכלוסייה בישראל.
במסמך המסכם את ההנחיות העדכניות של American College of Medical Genetics משנת 2022 מצוטטים ארבעה מאמרים המתייחסים לדיווח ROH (טבלה מספר 1, מראי מקום 3-6). במאמרים אלה נקבעו ספים שונים לגודל המקטעים לדיווח (בין 5-20Mb), כתלות במיקום טלומרי לעומת אינטרסטיציאלי, או כתלות בגודל המצטבר של כלל מקטעי ROH על פני אותו כרומוזום. עם זאת, מחקרים אלה הוציאו מראש מניתוח הנתונים דגימות עם מקטעי ROH על פני יותר מכרומוזום אחד, או דגימות עם סך ROH מעל 2%. משמע, הנחיות אלה לאו דווקא תואמות את המציאות באוכלוסייה בישראל, המציגה שיעור משמעותי של IBD ו/או קרבת משפחה.מגבלה חשובה נוספת של ספרות קודמת הינה התייחסות לספי גודל הקשורים לגילוי UPD בעיקר של כרומוזום 15, עם ביצוע אקסטרפולציה לכרומוזומים אחרים. במחקר הגדול ביותר בנושא, המצוטט ע"י הנחיות ACMG, מתוארים 46 מטופלים בלבד עם isodisomy partial מוכח על פני כרומוזום 15 חוקרים אלה ביצעו השוואה לאוכלוסייה כללית – רק למקטעים שמקורם מכרומוזומי 11, 14 ו-15. החוקרים מציינים במאמר זה, כי במדגם של 555 נבדקים בריאים נצפה רק מקטע ROH טלומרי אחד בגודל 3.6Mb בכרומוזום 15. בהתבסס על נתונים אלה, החוקרים הציעו סף דיווח של 5Mb ל-ROH טלומרי בכל הכרומוזומים, סף של 10Mb ל-ROH אינטרסטיציאלי בכרומוזומים מוחתמים ו-15Mb לשאר הכרומוזומים.
על פי נתונים ישראליים, שפורסמו במספר סדרות לאחרונה, מתוך 13,483 דגימות CMA, מקטעי ROH זוהו ב-96.7% מהדגימות. על מנת להגדיר מה ייחשב גודל חריג של מקטעי ROH, הוחלט על אחוזון 99 של גודל מקטעי ROH כסף לדיווח ROH (תמונה מספר 1). נמצא כי סף זה השתנה כתלות בשיעור סך אחוז ROH בדגימה וכתלות במוצא האתני. הנתונים הוצגו בישיבת האיגוד הישראלי לגנטיקה רפואית בתאריך 28.1.25. על פי סדרה נוספת על סמך אוכלוסייה בצפון הארץ, ערכי סך ROH מעל 5% נצפו בכ-22% מהדגימות בקרב אוכלוסייה לא יהודית .
הבדיקות הגנומיות בקליניקה כיום (בדיקת שבב ציטוגנטי, ריצוף אקסום/ גנום) אינן מבוצעות במטרה לאתר ROH ללא קשר למנגנון שהביא להיווצרותו. באוכלוסייה בישראל נפוצים יחסית נישואי קרובים, לרבות נישואים בקרב בני אותו מוצא אתני, לכן איזורי ROH מודגמים בשגרה בשכיחות ניכרת. אי לכך, ישנו קושי להבדיל בין מקטעי ROH על רקע של IBD/ קרבת משפחה לבין מקטעי ROH על רקע מנגנון ציטוגנטי שהביא ל-UPD בעל משמעות קלינית. השימוש בספי דיווח על פי אחוזון 99 מאפשר להגדיר מקטעים חריגים על פי גודלם בלבד, אך ייתכן שמקטעים קטנים מהספים המוצעים לא ידווחו למרות שעלולים להיות בעלי משמעות קלינית.
מהדורת 2025