טל ספיר¹, הוארד כרפ², יהודה שינפלד¹

¹המח' לרפואה פנימית ב', המרכז למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, ²מחלקת נשים, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

הפלות מהוות את הסיבוך השכיח ביותר הקיים בהריונות בקרב נשים. הפלות נישנות יכולות להיגרם ממספר סיבות, לרבות חריגות אימונולוגיות בקרב האישה ההרה וסטיות כרומוזומיות בעובר. להפלות נישנות מספר מאפיינים אוטואימוניים, לרבות נוכחות נוגדנים עצמיים, והן לעתים תסמין של מחלה אוטואימונית. לא ברור האם נוכחותם של הנוגדנים העצמיים היא הסיבה, התוצאה או השפעת-לוואי של הפלות קודמות.

IVIG (Intravenous immunoglobulin) הוא תרקיח המכיל נוגדנים והנוצר מנסיוב נקי של אלפי תורמים בריאים. IVIG ניתן כיום לצורך טיפול במספר מחלות אוטואימוניות. קיימים מספר דיווחים על הטבה בעקבות טיפול ב-IVIG בקרב נשים שחוו הפלות נישנות מסיבה לא ידועה. קיימים דיווחים על הטבה הן ללא תלות באספירין והן בהפריית מבחנה. יחד-עם-זאת, יעילות הטיפול עדיין לא הוכחה באופן חד-מדמעי. יתכן שיש צורך בגדרת תת-אוכלוסייה מוגדרת של נשים העוברות הפלות נישנות, שקיים לגביהן סיכוי גבוה יותר להצלחת טיפול ב-IVIG. בניתוח תת-קבוצה נמצא כי בהפלות נישנות שניוניות (Secondary) עדיף לתת IVIG לאחר השתלת העובר, אך בהפלות נישנות ראשוניות (Primary) עדיף לתת IVIG לפני ההתעברות. מלבד סוג ההפלה (שניונית או ראשונית) נמצאו גורמים נוספים העשויים להשפיע על סיכויי הצלחת הטיפול ב-IVIG מיספר ההפלות הנישנות, גיל האישה ההרה ואופן מתן ה-IVIG.

מנגנוני הפעולה של IVIG בהפלות נישנות הם מורכבים, רבים ולא מובנים במלואם. טיפול ב-IVIG מוביל לוויסות מערכת החיסון במספר מנגנונים, באופן העשוי להעלות את סיכויי ההישרדות של העובר ברחם אימו ולהוריד את הסיכון להפלות. לדוגמה, אחד המנגנונים העיקריים והחשובים של IVIG בהפלות נישנות הוא הפחתה בביטוי ובפעילות תאי ההרג מסוג NK (Cells natural-killer). למימצא זה חשיבות, מאחר שנמצא כי נשים שלא ילדו ולהן מספר גבוה של תאי NK מצויות בסיכון גבוה יותר להפיל.

לסיכום,  IVIG תורם לוויסות מערכת החיסון כשהוא פועל במיספר מנגנונים הפועלים במישלב להשגת השפעה סינרגיסטית. IVIG הוא טיפול אפשרי לנשים שעברו הפלות נישנות עקב חריגות אימונולוגיות.

המח' לרפואה פנימית ב' והמרכז למחלות אוטואימוניות

מרכז רפואי שיבא, תל-השומר

מופקד-הקתדרה לחקר מחלות אוטואימוניות על-שם ליאורה שוורץ-קיפ, אוניברסיטת תל-אביב

כמי שעוסק ברפואה קלינית המשולבת במחקר בסיסי וכמי שמצוי בעשייה היומיומית הרפואית, החלטתי לסכם מספר היבטים עיקריים שבהם צפינו במהלך דור אחד של רפואה, קרי 30 השנים האחרונות [2,1]. אין בסדר הבאת הדברים משום דירוג חשיבות, כי אם רק ציון עובדה. ברור שהשינויים מקיפים יותר, כוללים היבטים נוספים, והמטרה במאמר סקירה זה היא לחשוף ולגרות את העין והמוח.

יהודה שינפלד, אהוד גרוסמן, אבי ליבנה, דוד עזרא,יחזקאל סידי, צבי פרפל

מנהלי מחלקות פנימית א'-ו', מרכז רפואי שיבא, תל השומר, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

הרפואה בתקופה המודרנית מתאפיינת בארצנו, בין השאר, בחקיקת חוק זכויות החולה. בניגוד לעבר הרחוק, שבו שרתה מדיניות הפטרנליזם, קרי: הרופא יודע הכל ומחליט, והחולה סביל וצייתן, כיום החולה ובני משפחתו מעורבים יותר בטיפול, מעודכנים בפרטיו ונוטלים חלק פעיל בהחלטות מעשיות.

השקיפות הרבה באתר רב אירועים, עיתונות עוינת ותוקפנית המבליטה כישלונות, תביעות משפטיות כנגד רופאים ומוסדות רפואיים^1,2 התקצרות משך הזמן שהרופאים מקדישים לחוליהם כתוצאה מעומס ומהיעדר משאבים מספיקים, הביאו לעלייה תלולה במיספר הקובלנות והתביעות המשפטיות. דיווח מפורט וסנסציוני של תביעות אלו, אף בטרם הוכרע הדין, מזין את אש התביעות ומלבה אותה.

יהודה שינפלד

פרופ' יעקב רותם (דויטש) נולד בעיר טורקה בפולין (גליציה) בשנת 1912. הוא סיים את לימודיו התיכוניים בגימנסיה העברית בלבוב ולמד רפואה בצ'כוסלובקיה. הוא עלה ארצה בשנת 1938 ונשא לאישה את פרידה מבית רוטנשטרייך...

ענת אחירון, מתילדה מנדל ויהודה שינפלד

מרכז טרשת נפוצה, בנק הדם, המח' לרפואה פנימית ב', המרכז למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

טרשת נפוצה היא מחלה אוטואימונית הפוגעת בצעירים, ועקב פגיעה במיאלין מערכת העצבים המרכזית גורמת לנזק נירולוגי מתקדם, במרבית החולים מתבטאת המחלה בהתלקחויות לסירוגין. תיסמונת הנוגדנים כנגד-פוספוליפידיים (תנכייפ), בדומה לטרשת נפוצה, מופיעה בגיל צעיר ומתבטאת קלינית באירועים, פקקתיים-תסחיפיים ובסיבוכים מיילדותיים. קיימת אי-בהירות בסיפרות הרפואית לגבי החפיפה בין שתי המחלות או היכולת לאבחן כל אחת בנפרד, בעיקר כשמאותרים בחולה נוגדנים לפוספוליפידים. המטרה בסקירה הנוכחית היא לברר האם זוהי מחלה אחת או שתי מחלות נפרדות.

אברהים מרעי, גיל זנדמן- גודארד, יהודה שינפלד

המח' לרפואה פנימית ב' והמרכז לחקר מחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת ת"א

מחלות אוטואימוניות מייצגות מיגוון של מחלות, שביניהן זאבת אדמנתית מערכתית. במחלות אלה תוקפת מערכת החיסון מיגוון רחב של אנטיגנים עצמיים, וגורמת לפגיעה באיברי מטרה. לאחרונה נמצא, כי תאים מתים מהווים מאגר לאנטיגנים עצמיים המעוררים תגובה אוטואימונית בחלק מבני-האדם.

המנגנונים להשראת תהליך של מוות תאי מתוכנת (מת"מ) והתקדמותו כוללים גירויים חיצוניים, מסרים תוך-תאיים ותהליכי חיתוך חלבונים. במהלך מת"מ מתרחשות הפעולות הבאות: נדידה וחשיפה של מרכיבים תוך-תאיים על-פני ממברנת התא, פינוי שאריות התאים המתים על-ידי חלבונים מיוחדים ומערכת המשלים, ובסוף בליעתם על-ידי מקרופאגים.

בשנים האחרונות נאספו עדויות רבות לכך שתגובה אוטואימונית יכולה לנבוע כתוצאה מפגמים במסרים, בביצוע, במסלולי פינוי או בתהליך מת"מ. במאמר להלן נדון הקשר של מת"מ לפתוגנזה של זאבת אדמנתית מערכתית (זא"מ).

יוסי רוסמן, יהודה שינפלד¹

המח' לרפואה פנימית ב' מרכז רפואי שיבא, תל-השומר, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, ¹מופקד הקתדרה Laura Schwartz-Kipp לחקר מחלות אוטואימוניות

בשנת 1971 פירסם האפידמיולוג Archi Cochrane (להלן קוכרן) ספר שהסעיר את עולם הרפואה. בסיפרו ביקש קוכרן להפנות את תשומת-הלב של המימסד הרפואי לבורות העצומה הקיימת בנושא איסוף המידע הרפואי. מסקנתו של קוכרן התבססה על כך שאין לרופאים נגישות לתוצאות מחקרים אקראיים וכפולי-סמיות:

It is surely a great criticism of our profession that we have not organized a critical summary, by specialty or subspecialty, adapted periodically, or all relevant randomized controlled trials.

בשנת 1987 התייחס קוכרן למאמר סקירה שיטתי, שנסקר בו מספר רב של מחקרים אקראיים וכפולי-סמיות בנושא הטיפול הרפואי במהלך ההריון והלידה. מאמר זה היווה אבן-דרך בהיסטוריה של המחקרים האקראיים וביצירת עקרונות טיפולים רפואיים מבוססים עובדתית. קוכרן העלה הצעה ליישם את השיטות שבהן נקטו החוקרים הללו בשאר תחומי הרפואה, כדי שניתן יהיה לפרסם מאמרי סקירה מקיפים נוספים במגוון סוגיות רפואיות. לגישתו, על סקירות להיות ערוכות באופן שיטתי, תוך עידכונן באופן קבוע, בהתבסס על מאמרים ועדויות חדשות בנושא. על-פי קוכרן, אי יישומה של שיטה זו יגרום לכך שמידע חשוב על טיפולים רפואיים והשלכותיהם לא יידלה או יאבד, וכתוצאה מכך צרכני הבריאות לא יזכו לקבל טיפול רפואי הולם. יתרה מזו, קוכרן סבר שאם לא יפורסמו לעתים קרובות עידכונים של סקירות ומחקרים, הרי שבבואם להמשיך ולחקור בנושא המחקרים הקודמים, וכתוצאה מכך ייאלצו לדרוש בסוגיות שפיתרון להן כבר נמצא ופורסם.

יהודה שינפלד, יהושע (שוקי) שמר

הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

בשני העשורים האחרונים אנו עדים להתפרצות של מספר מגיפות נגיפיות (AIDS, Ebola, SARS) אשר קודם לכן לא ידעום. מעניין לשער, מדוע נגיפים אלה לא היו מוכרים לעולם הרפואי או הפתוגניות החדשה לא הייתה מוכרת, ומה הביא להתפרצותן דווקא בתקופה המודרנית שבה הרפואה כובשת יותר ויותר שטחים שנחשבו כבלתי ניתנים לריפוי.

הדי אורבך(1), יהודה שינפלד(2)

(1) המח' לרפואה פנימית והיח' לרימטולוגיה, בית החולים ביקור חולים, ירושלים, (2) המח' לרפואה פנימית ב' והמרכז למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

דלקת מיפרקים שיגרונתית (דמ"ש) (rheumatoid arthritis) היא מחלה שיש לאבחנה בשלב מוקדם. עם האיבחון יש להתחיל בטיפול תוקפני הכולל מישלבי תרופות עם השפעות-לוואי אפשריות. עלותן של חלק מתרופות אלו היא גבוהה. רוב המדדים לאיבחון דמ"ש הם קליניים. הגורם השיגרונתי (RF) הוא תבחין המעבדה היחיד הנכלל במדדים המקובלים לאיבחון. תבחין זה מבוצע לעתים בבריאים, אך גם בחולים במחלות אוטואימוניות אחרות ובמחלות זיהומיות.

Antiperinuclear factor (APF) ו-antikeratin antibodies (AKA) הם תבחינים בעלי סגוליות גבוהה שיישומם לא מבוצע כשיגרה בשל אי-הנוחות שבביצועם. ה-APF ו-AKA הם נוגדנים לפילגרין antifilaggrin antiboddies (AFA), הנקשרים למרכיבים המכילים את החומצה האמינית הלא שיגרתית ציטרולין. לאחר השיעתוק על-ידי התסס peptidylarginine deiminase (PAD), מחליף הציטרולין את החומצה האמינית ארגינין, בתהליך של דאימינציה.

נוגדנים עצמיים המגיבים עם קטעים רקומביננטיים של פילגרין שעברו ציטרולינציה, נמצאים באופן סגולי בנסיוב חולי דמ"ש. אלה הם פפטידים ישרים, ההופכים למעגליים כשהחומצה האמינית סרין מוחלפת בציסטאין. שינוי המיבנה מחקה את המבנה התלת-ממדי המקורי של הפילגרין, וכך מתחזקת ויכולת הקשירה של הנוגדן לפפטיד המעגלי.

לאחרונה פותח תבחין ELISA לאיתור הנוגדנים ל- anti (anti-CCP) cyclic citrullinated peptide. בעבודות השונות היתה הרגישות של anti-CCP לאיבחון דמ"ש כ-68%-51% והסגוליות נעה סביב 98%-96% (גבוהה משמעותית מזו של RF). ל-anti-CCP חשיבות במישלב עם תבחין לגורם השיגרונתי בהגברת היכולת לאבחן דמ"ש כבר עם פרוץ המחלה. תבחין זה עשוי לסייע לנבא אילו מהחולים ילקו במחלה ממושכת עם נזק רדיולוגי [?], (מאידך, לא הוכח ש-anti-CCP מהווה מדד לפרוגנוזה גרועה יותר מ- RF). בהוספת התבחין ל-anti-CCP ניתן להקדים איבחון דמ"ש ולהתחיל טיפול ב- modifying anti rhumatic drugs (DMARDs), בהתאם לחומרת התהליך הדלקתי.
 

יהודה שינפלד, יורם בלשר

ההסתדרות הרפואית בישראל

ההסתדרות הרפואית בישראל יזמה מבצע אדיר ממדים להעלאת המידע הרפואי העדכני על-ידי רופאי ישראל לתושבי המדינה.

האנציקלופדיה הישראלית לרפואה, מיזם משותף של ההסתדרות הרפואית בישראל עם "ידיעות אחרונות", אמורה להכיל אלפי ערכים בנושאי רפואה מגוונים שייכתבו על-ידי אלפי רופאים בישראל ויופיעו תחת שמם המלא.
 

ורד מולינה, מירי בלנק, יהודה שינפלד

המח' לרפואה פנימית ב', המרכז למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

לייפת (fibrosis) היא תהליך פתולוגי, הכולל יצירה של ריקמת צלקת כחלק מתהליך התיקון המבוצע על-ידי ריקמת החיבור, בתגובה לפגיעה ודלקת באיבר או בריקמה. אלו תהליכים עם יחסי-גומלין מורכבים בין מיגוון סוגי תאים, חלבוני מיבנה במשתית (matrix), גורמי גדילה ופרוטאינזות. הציטוקינים הפרו-לייפתיים העיקריים הם: IL-4, transforming growth factor ביתא, ו-platelet derived growth factor. גורם חשוב נוסף הוא הקולטן CD40 ואמצעי הקישור (ligand) שלו. ציטוקין נוגד לייפת עיקרי הוא אינטרפרון גאמא.

לייפת פתולוגית עלולה לפגוע באיברים שונים וקשורה במחלות שונות: לייפת פתולוגית בעור, צמקת הכבד והמרירה, וכן לייפת בשריר הלב, בכליה, בריאות ובלשד-העצם.

טרשת העור (scleroderma), מהווה אב-טיפוס למחלה שבה מתהווה לייפת מפושטת בעור ובאיברים פנימיים אחרים, ולכן היא נכללת לעתים קרובות במחקרים בנושא הלייפת. זוהי מחלה כרונית של ריקמת החיבור, המתאפיינת בדלקת ובלייפת, וכן בשינויים הרסניים ניוונים בכלי-הדם, בעור, בציפוי המיפרק (סינוביום) ובאיברים פנימיים – בעיקר בריאות, בכליות, בלב ובמערכת-העיכול. יש לציין כי בעידן הדיאליזה, מהווה לייפת הריאות גורם התמותה העיקרי מהמחלה.

לייפת נחשבת תהליך בלתי-הפיך, והטיפולים המקובלים היום כוללים נוגדי-דלקת ומדכאי מערכת החיסון, שיעילותם הקלינית מועטה ולעתים הנזק אף עולה על התועלת. עם הבנת התהליכים המולקולתיים המטרה היא לפתח טיפול שיעכבו את התהליכים הלייפתיים ויהוו ריפוי של ממש.

איברהים מרעי, יוסי בורנשטיין ויהודה שינפלד

תפילה לשלומו של חולה היא תגובה מקובלת לחולי מימים עברו. בכל הדתות והאמונות בני-אדם מתפללים לשלום יקיריהם כאשר אלה לוקים במחלה, בתקווה שהתפילה תסייע להם להתגבר על מחלתם.

בחברות מסויימות תפילות נחשבות כטיפול הטוב ביותר, העולה לדעתם על הטיפול הרפואי השמרני. בני-אדם רבים מאמינים שהטיפול בתרופות מסייע רק בזכות התפילות שלהם. לכל דת ולכל קבוצה אתנית הצורה המקובלת שבה מתבצע טקס התפילה הטיפולי, אך הרעיון מאחורי אמונה זו משותף לכולן. על-פי הבודהיזם, לדוגמה, מהות קיום האדם היא הסבל, ומטרתו של האדם היא להשתחרר מסבל, לשחרר אחרים מסבל ולהשליט את הרוח על הגוף.

ההקלה על הסבל יכולה להתבצע על-ידי תפילה מעומק הלב. בתפילה זו קוראים לעזרתה של 'ההוויה המוארת', כמו בודהה או פאדמאסאמבהווה, שבכוח ברכתם ניתן להחלים. למרות אמונתם של בני-האדם ביעילות התפילה, הקשר בין תפילות לרפואה לא נבדק באופן מדעי עד לאחרונה.

יהודה שינפלד

בהסתכלנו ימינה ושמאלה על היבטים שונים של מיגזר החיים הישראלי (ואולי הכלל עולמי במסגרת הגלובליזציה) מתקבל הרושם שיתכן וטובי הצעירים נוטים להסתגר, לתפקד את הדורות הקודמים, דורות שחייהם לא רופדו או הוגשו על "מגש של כסף". נטייה זו מאפיינת מיגזרים שונים בחיי היומיום, משירות צבאי ועד בחירת מקצוע, מהשקעת זמן לטובת הכלל משירות צבאי ועד בחירת מקצוע, מהשקעת זמן לטובת הכלל בפעילות התנדבותית ועד לבחירה בהתמסרות מדעית והרחבת הידע. חלק מתכונות אלו כנראה הן כלל-עולמיות וקשורות בעלייה מרשימה ברווחה הפרטית, בהכנסת מיחשוב כולל בעלייה מרשימה ברווחה הפרטית, בהכנסת מיחשוב כולל האינטרנט ובחדירת מירקע הטלוויזיה על חשבון קריאת ספרים.

אבראהים מרעי ויהודה שינפלד

מינוציקלין נוספה לרשימת התרופות העלולות לגרום לזאבת או לתיסמונת דמוית-זאבת. מינוציקלין נפוצה כטיפול ארוך-טווח בפצעי-בגרות, ומכאן החשיבות שבמודעות לסיכונים שבטיפול בתרופה זו. שיעור הסיכון להתהוות זאבת אידיופתית לאחר טיפול במינוציקלין אינו ידוע, אך הוא ככל הנראה נמוך. מובאת בזאת פרשת חולה בת 26, שטופלה במינוציקלין כנגד פצעים ועקב הטיפול לקתה בתיפרחת (rash) ובסימנים סרולוגיים של מחלת הזאבת (נוכחות נוגדנים כנגד מרכיבי גרעין וכנגד דנ"א). המטרה במאמר זה היא להעלות את רמת המודעות לסיבוך זה כתוצאה מטיפול במינוציקלין.

שאול לב ויהודה שינפלד

קבוצת אנזימי המטלופרוטאינזות – matrix metalloproteinases (MMP) מורכבת מחלבונים הפועלים במשתית החוץ-תאית ותלויים לצורך פעילותם האנזימית באבץ או במתכת אחרת. עד היום זוהו מעל 20 אנזימים במשפחה זו הפעילים ברקמות אדם. ביכולתו של כל אנזים לפרק מרכיב מסוים בריקמת המשתית, דוגמת פרוטאוגליקנים על מרכיביהם, סיבי קולגן מסוגים שונים ומולקולות חלבון אחרות המפעפעות או מופרשות לריקמה. בעבר כונו האנזימים על פי סוג המצע הסגולי שלהם. כך לדוגמה כונה בעבר האנזים המסוגל לפרק אלסטין – אלסטזה, והאנזים המסוגל לפרק קולגן – קולגנזה. אולם כעת השיטה המועדפת היא כינוי האנזים על פי שיטת מיספור ייחודית, המזהה כל אנזים לפי מספר סידורי. כך לדוגמה ניתן לקולגנזה המספר הסידורי 1 ועתה הוא נקרא MMP-1 וכך הלאה עד לאנזים MMP-20. לכל אנזים ממשפחה זו הפועל בריקמה קיים מעכב סגולי המסוגל לווסת את פעילותו.