תוצאת חיפוש

המחקר התרגומי ברפואה עובר בעשור האחרון תמורות גדולות בעיקר על רקע ההתקדמות הטכנולוגית האדירה שנעשתה בתקופה זו. המחקר האונקולוגי מוביל את חזית המחקר התרגומי בעולם הרפואה ומושפע רבות מההתקדמות הטכנולוגית בשנים האחרונות.

במאמר זה, אנו סוקרים בקצרה את הטכנולוגיות המהוות את הבסיס ל"דור הבא של המחקר התרגומי" (Next generation translational research) באונקולוגיה בעשורים הקרובים והן את המגמות המתפתחות במחקר התרגומי באונקולוגיה, תוך יישום טכנולוגיות אלו. טכנולוגיות חדישות כגון שיטות לאיסוף נתונים מולקולריים רב ממדי (Multi-omics), שימוש בבינה מלאכותית (AI) לעיבוד נתונים וחיזוי, שימוש במחשוב ענן לניתוח נתונים ועוד, מובילות את המחקר התרגומי באונקולוגיה לעידן חדש שבו ניתן לעבד כמות אדירה של נתונים מסוגים שונים וממקורות שונים בו זמנית, וכך לקדם – הן את ההבנה של המנגנונים השונים בבסיס התפתחות הסרטן והן לסייע בפיתוח שיטות לאבחון, טיפול ומניעה.

בעקבות פיתוח הטכנולוגיות הללו, התפתחו מגמות חדשות במחקר התרגומי האונקולוגי, כגון מעבר מפיתוח טיפולים למחקר העוסק באבחון ומניעה של סרטן, מעבר מחקר השאת (Tumor) לחקר סביבת השאת, חקר השאת אורך זמן במקום בנקודת זמן בודדת ועוד. תהליך זה צפוי להתעצם בעתיד עם פיתוחן של טכנולוגיות נוספות ושכלולן של טכנולוגיות קיימות. האתגר העומד בפני החוקרים הוא מציאת המנגנונים המתאימים ליישום איכותי, סטנדרטי ויעיל בטכנולוגיות הללו, באופן שיקדם יישום מהיר לטיוב הטיפול האונקולוגי על כל רבדיו השונים.

המחקר התרגומי ברפואה עובר בעשור האחרון תמורות גדולות בעיקר על רקע ההתקדמות הטכנולוגית האדירה שנעשתה בתקופה זו. המחקר האונקולוגי מוביל את חזית המחקר התרגומי בעולם הרפואה ומושפע רבות מההתקדמות הטכנולוגית בשנים האחרונות.

במאמר זה, אנו סוקרים בקצרה את הטכנולוגיות המהוות את הבסיס ל"דור הבא של המחקר התרגומי" (Next generation translational research) באונקולוגיה בעשורים הקרובים והן את המגמות המתפתחות במחקר התרגומי באונקולוגיה, תוך יישום טכנולוגיות אלו. טכנולוגיות חדישות כגון שיטות לאיסוף נתונים מולקולריים רב ממדי (Multi-omics), שימוש בבינה מלאכותית (AI) לעיבוד נתונים וחיזוי, שימוש במחשוב ענן לניתוח נתונים ועוד, מובילות את המחקר התרגומי באונקולוגיה לעידן חדש שבו ניתן לעבד כמות אדירה של נתונים מסוגים שונים וממקורות שונים בו זמנית, וכך לקדם – הן את ההבנה של המנגנונים השונים בבסיס התפתחות הסרטן והן לסייע בפיתוח שיטות לאבחון, טיפול ומניעה.

בעקבות פיתוח הטכנולוגיות הללו, התפתחו מגמות חדשות במחקר התרגומי האונקולוגי, כגון מעבר מפיתוח טיפולים למחקר העוסק באבחון ומניעה של סרטן, מעבר מחקר השאת (Tumor) לחקר סביבת השאת, חקר השאת אורך זמן במקום בנקודת זמן בודדת ועוד. תהליך זה צפוי להתעצם בעתיד עם פיתוחן של טכנולוגיות נוספות ושכלולן של טכנולוגיות קיימות. האתגר העומד בפני החוקרים הוא מציאת המנגנונים המתאימים ליישום איכותי, סטנדרטי ויעיל בטכנולוגיות הללו, באופן שיקדם יישום מהיר לטיוב הטיפול האונקולוגי על כל רבדיו השונים.

שאתות ממאירות של רקמה רכה (soft tissue sarcoma) הן קבוצה הטרוגנית של שאתות ממקור מזנכימלי – רקמת שומן, שריר, סחוס, וכלי דם. קבוצה זו מהווה 1% מכלל השאתות הממאירות במבוגרים, ו-7% מכלל השאתות הממאירות בילדים. מאחר שעל פי הקלסיפיקציה האחרונה של ה-WHO נכללות בה מעל 50 אבחנות היסטולוגיות, אנו דנים בשאתות ששכיחותן כקבוצה אינה גדולה מחד גיסא, ועם  מגוון רחב של אבחנות היסטולוגיות מאידך גיסא.

בשל שכיחות נמוכה, רבגוניות בתוך הקבוצה והשיעור הגבוה של חוסר הסכמה לגבי תת סוג השאת שאת בין פתולוגים, הגישה למחקר (קליני ובסיסי) וטיפול בשאתות רקמה רכה במשך יותר מ-30 שנים הייתה של  "מיטת סדום": מיזוג כל המחלות לסל אחד לצרכי מחקרים קליניים, ומתן טיפול אחיד לכולן. גישה זו אפשרה אומנם לערוך מחקרים מרובי נכללים, אך  מנעה את האפשרות לבחון את יעילות הטיפול בתת קבוצות היסטולוגיות (תגובה של תת קבוצה היסטולוגית נדירה נמהלה בכלל אוכלוסיית המחקר), ולא הוסיפה הבנה של התהליכים התורמים לאונקוגנזיס (הייחודיים לתת הקבוצות השונות).

בשנים האחרונות, ככל שמתבסס המידע המולקולרי על תהליכים אלו, הם מסייעים לנו בשיעור גובר והולך (במקביל להיסטולוגיה ואימונוהיסטוכימיה) לצורכי אבחון וקביעת טיפול. קביעת אבחנה ברורה, חד משמעית ומוסכמת בכל חולה, מאפשרת מחקר וטיפול סגוליים (ספציפיים) ומדויקים יותר  לתת קבוצות של שאתות רקמה רכה.

הקדמה: בדיקת ה-video Head Impulse Test (vHIT) מאפשרת כימות של ההחזר הווסטיבולו-אוקולארי ותיעוד סקאדות מתקנות המפצות על פגיעה ברפלקס זה. היישום הקליני המקובל היום מסתמך על מדד הרווח (Gain) כמדד ראשי להערכת תפקוד התעלות החצי מעגליות, כאשר מקומן של הסקאדות המתקנות בהערכת לקות ווסטיבולרית עדיין לא ברור די צרכו.

מטרת העבודה: בדיקת הערך המוסף של הסקאדות המתקנות במטרה לשפר את דיוק האבחון של הבדיקה.

שיטות מחקר: בוצעה הערכה רטרוספקטיבית של 40 חולים שעברו בדיקת vHIT של התעלות החצי מעגליות האופקיות עם ערכי רווח הנמוך מ 0.8 משמאל. קבוצות המחקר כללו 20 חולים עם אבחנה סופית של פגיעה בתפקוד התעלה החצי קשתית האופקית משמאל ו- 20 חולים שבהם נשלל ליקוי כזה.

תוצאות: ערכי רווח > 0.72 נמצאו בכל החולים ללא ליקוי וסטבולרי היקפי וב- 4  חולים (20%) עם ליקוי כזה (p<0.0001; Fisher's exact test). ממוצעי מהירות הסקאדות המתקנות ותדירות הופעתן בביצוע בדיקת ה-vHIT לשמאל נמצאו גבוהים משמעותית בנבדקים שבהם אובחן ליקוי וסטיבולרי היקפי 221.35+89.18 לעומת 131+42.93 מעלות לשנייה ו- 83.2+33.2% לעומת 24.15+29.8% (p<0.0002 ו -  p<0.0001 בהתאמה לפי מבחן Mann–Whitney). ערך רווח < 0.72 ניבא בסגוליות של 100% וברגישות של 80% קיומו של ליקוי וסטיבולרי היקפי. אולם בערכי רווח בטווח 0.72- 0.79 נמצאה חשיבות רבה לנוכחות סקאדות מתקנות בתדירות שמעל 80% לזיהוי ליקוי ווסטיבולרי היקפי וזאת בסגוליות של 100% ורגישות של 89%. 

מסקנות: למרות שערך רווח < 0.8 מקובל לזיהוי תת תפקוד של התעלות החצי מעגליות האופקיות בבדיקת ה- vHIT, נמצא שיעור גבוהה של בדיקות חיוביות מוטעות בערכי רווח בטוח 0.8-0.72. שילוב משתנה הסקאדות המתקנות בתדירות הגבוהה מ-80% משפר את דיוק האבחנה של ליקוי וסטבולארי היקפי משמאל בחולים אלה.

הטיפול בילדים עם מחלות אונקולוגיות, המטולוגיות והשתלות לשד עצם ניתן תחת קורת גג אחת ברוב המחלקות והיחידות בארץ. השיפור הדרמטי בתוצאות הטיפול בעשורים האחרונים נובע מההבנה הביולוגית של מחלות אלו, שיפור ביכולת האבחון והטיפול שהושג בקבוצות גדולות בינלאומיות שבהן משולבים מדע ביולוגי, התקדמות טכנולוגית ויצירת רישום מסדי נתונים, מחקרים קליניים בטיפול התרופתי וכן בעקבות שיפור בטיפול בקרינה, בניתוח ובטיפול התומך. בגיליון הנוכחי של 'הרפואה', מובאים מאמרי סקירה המצביעים על התקדמות הטיפול בחלק מהמחלות השכיחות בהמטולוגיה ואונקולוגיה ילדים, תוך שימת דגש על בדיקות מולקולריות והשלכותיהן וכן על טיפולים באמצעות תרופות ביולוגיות ואימונותרפיות חדשניות, ומדווח על עבודות הנעשות במחלקות השונות.

מחלת העגבת מכונה גם "החקיין הגדול", בשל טווח גדול של הסתמנויות קליניות והיכולת לחקות מגוון רחב של מחלות. מאמר סקירה זה מעניק עדכונים בהסתמנות הקלינית, אבחון וטיפול בעגבת עם מעורבות של העין. עגבת העין יכולה להתבטא במגוון הסתמנויות קליניות, בשלבי מחלה שונים, לעתים כהסתמנות סיסטמית יחידה , וכאשר ההסתמנות השכיחה ביותר היא פאן-אובאיטיס .

האבחנה מתבצעת בדרך כלל באמצעות בדיקות סרולוגיות: בדיקות בלתי ספציפיות (כבדיקת סקירה ומעקב) ובדיקות סרולוגיות ספציפיות לאישוש האבחנה.

הטיפול במחלה בעין כולל מתן  Aqueous crystalline penicillin – בדומה לטיפול במחלה המערבת את מערכת העצבים המרכזית.

מעורבות של העין במחלת בכצ'ט מופיעה במרבית החולים, כאשר הביטוי בעין עשוי להיות המופע הראשוני. דלקת הענבייה (אובאיטיס) משנית למחלת בכצ'ט מתבטאת לרוב בדלקת כלל עינית (פאן-אובאיטיס), אשר כוללת וסקוליטיס חסימתית של כלי הדם ברשתית. דלקות חוזרות עשויות להוביל לסיבוכים נפוצים, כגון בצקת מקולרית ויצירת כלי דם חדשים, לירידה בראייה ולעיוורון בשיעור של עד 25% מהחולים. זיהוי ואבחנה של המחלה מתבססים על ממצאים בבדיקת עיניים ובדיקות דימות, כולל אנגיוגרפיה של כלי הדם ברשתית וטומוגרפיה קוהרנטית (optical coherence tomography).

אבחנה מוקדמת וטיפול מהיר עשויים למנוע סיבוכים ופגיעה בראייה. הטיפול מבוסס על סטרואידים ותרופות אימונוסופרסיביות מערכתיות, בעיקר תרופות נוגדות גורם נמק שאתי אלפא (tumor necrosis factor α). טיפול ממושך, מניעת התקפי דלקת וסיבוכים מאפשרים לשמור על חדות ראייה יציבה למשך שנים.

הקדמה: שיתוק מבודד של עצבי הגולגולת 3, 4 ו-6 עשוי להיגרם ממגוון סיבות. במבוגרים מעל גיל 50 שנים עם גורמי סיכון וסקולריים כמו סוכרת, יתר לחץ דם והיפרליפידמיה, הסיבה העיקרית היא איסכמיה מיקרווסקולרית.

ההחלטה על ביצוע בדיקת דימות מוקדמת של המוח בחולים מעל גיל 50 שנים עם גורמי סיכון וסקולריים, עם שיתוק חד ומבודד של עצב 4 או 6, עדיין שנויה במחלוקת.

מטרות: אנו מביאים במאמרנו ארבע פרשות חולים, מטופלים מעל גיל 50 שנים, עם גורמי סיכון וסקולריים, שהגיעו לחדר מיון עם שיתוק חד ומבודד של העצב השישי, ולמרות הרושם הראשוני שמדובר באטיולוגיה מיקרווסקולרית, בוצע MRI ולכל השישה נמצאה אטיולוגיה שאינה איסכמיה מיקרווסקולרית.

תוצאות: האטיולוגיות שזוהו בקרב המטופלים שהצגנו היו מנינגיומה פטרו-קליבאלית עם מעורבות הסינוס הקברנוזי, הפטומה גרורתית, פלזמציטומה, פקקת ורידים, מלפורמציה עורקית-ורידית ומפרצת.

דיון: השכיחות של ממצא חיובי בבדיקת דימות שיסביר את השיתוק ואינו מיקרווסקולרי היא בשיעור של 1%-15%  מהחולים על פי מחקרים שפורסמו. לשיתוף הפעולה בין רופא העיניים והנוירולוג המטפל יש חשיבות ניכרת בזיהוי החולים בעלי הסיכוי הגבוה לפתולוגיה חמורה באוכלוסייה זו. ניתן לראות בפרשות החולים שהוצגו, כי אזור הקליבוס, עצם הפטרוס והקברנוס סינוס הודגמו, כל אחד מהם, כמעורבים בפתולוגיות בחולים שהוצגו.

סיכום: למרות העלות הגבוהה של בדיקות הדימות והתועלת הנמוכה המשוערת מהן, מומלץ להגיע להחלטה על בדיקת דימות מוקדמת באופן אינדיבידואלי על בסיס אנמנזה מעמיקה ובדיקה גופנית יסודית, היות שתוצאותיה יכולות לשנות את הניהול הקליני ואף את הפרוגנוזה בחלק מהחולים.

מזה שנים רבות נהוגה בארץ שיטה לבדיקת שגרתית של ספורטאים הכוללת בדיקות אק"ג ומבחני מאמץ תכופים המעמיסים על המערכת ותועלתם בספק. מטרות המסמך הנוכחי הן להעריך מחדש את הצורך בבדיקות לב שגרתיות לספורטאים ולקבוע כללים חדשים מבוססי ראיות. הצעתנו לשינוי גישה מתייחסת אך ורק לנבדקים בריאים ששאלון הבריאות שלהם תקין, שאין להם אנמנזה משפחתית של מוות פתאומי ובלתי צפוי בגיל צעיר, או אנמנזה משפחתית של מחלות לב תורשתיות, ושבדיקתם הגופנית הקרדיווסקולרית תקינה.

טיפולים מערכתיים באונקולוגיה מתבססים על התערבויות תרופתיות נוגדות סרטן שמטרתן לפעול באיברים שונים בגוף שאליהם התפשטו תאי השאת. התכשירים כוללים טיפולים כימיים-ציטוטוקסיים הגורמים למוות תאים העוברים חלוקות תכופות, התערבויות הורמונאליות המשנות את סביבת השאת ומשפיעות על יכולתו לשרוד ולשגשג, טיפולים ביולוגיים כנגד חלבונים פגומים הנוצרים במהלך ההתמרה הממארת וקשורים ביתרון הישרדותי לתאי השאת, וטיפולים אימונולוגיים המעודדים את מערכת החיסון לזהות את תאי הסרטן כזרים לגוף ולתקוף אותם.

המונח "רפואה מותאמת אישית" באונקולוגיה, מתייחס לטיפול שנועד להיות יותר יעיל ופחות רעיל. המועמדים לטיפול מזוהים גם קלינית – בהוריה לקבלת טיפול וביכולת לעמוד בהשפעות הלוואי – וגם פתולוגית-מולקולרית על יד בחינת תאי השאת וסביבתם הקרובה לשינויים הביולוגים הדומיננטיים. נדרש טיפול ייעודי המשפיע על שאתים שעברו שינויים אלו ושהוכח כבטוח ויעיל. השינויים הביולוגים הייחודיים בתאי השאת ובסביבתם הקרובה מכונים "ביו מרקרים" והם מסמנים לרב הופעת תהליכים פתולוגיים ברקמה שעברה התמרה ממארת שיש להם משמעות בהתהוות השאת ובשגשוג המתמשך שלו.

הבדיקות הרלוונטיות לטיפול מיטבי בגישה של רפואה מותאמת אישית מזהות את הביו-מרקרים ברמת החלבון או החומר הגנטי (דנ"א או רנ"א). נדרשות רמות דיוק ואמינות גבוהות, ורצוי לאפשר קבלת תשובה בפרק זמן קצר ככל הניתן. בנוסף, כדאי שהצוות המפענח את הבדיקות המולקולריות יוכל לתקשר עם הצוות שנתן תשובה פתולוגית לשאת. בדיקות מקיפות של שינויים בעד כ-500 גנים בשאתות זמינות כיום במעבדות לפתולוגיה בישראל

פרופיל ביטוי גנים באמצעות טכנולוגיות מתקדמות מאפשר מדידה של אלפי גנים בו זמנית. עבודות שהשתמשו בכלים אלו הראו כי סרטן שד אינו מחלה אחת, כי אם קבוצת מחלות עם מאפיינים מולקולריים שונים. קבוצת השאתות החיוביות לקולטן לאסטרוגן (ER) סווגה על סמך כלים אלו לשתי קבוצות: לומינל A ו-לומינל B, בעלי פרופיל התמיינות שונה ומאפייני אגרסיביות נבדלים. בשנים האחרונות פותחו חמש בדיקות מסחריות שונות (אונקוטייפ, ממפרינט, פרוסיגנה, אנדופרדיקט ו-Breast Cancer Index), המסייעות לאונקולוג ולמטופלת כדי להבין יותר לעומק את סיכויי הישנות המחלה, התועלת הצפויה מכימותרפיה משלימה, והמטופלות שניתן לפטור אותן מכימותרפיה. במאמר זה, אנו סוקרים את סוגי הבדיקות השונות, ההבדלים בין הבדיקות ויישומן בפועל בטיפול בחולות סרטן שד לומינלי.

הקדמה: טומוגרפיה מחשבית (CT) ייעודית לאומדן סידן, היא כלי יעיל באבחון מוקדם של תחלואה קרדיווסקולרית. מעט עבודות עסקו במשמעות הסתיידות עורקית בבדיקות CT אקראיות באוכלוסיית מבוגרים צעירים שבהם לא ידוע על מחלה קרדיווסקולרית.

מטרות: בחינת הקשר בין הסתיידות עורקית כסימן לטרשת עורקים בבדיקות CT לשכיחות של אירועים קרדיווסקולריים, פניות לחדר מיון ואשפוזים.

שיטות ואוכלוסיית המחקר: נערך מחקר רטרוספקטיבי במטופלים בני 51-40 שנים שעברו בדיקות CT מסיבות לא קרדיאליות בין התאריכים 1.9.2012-31.8.2013 במרכז רפואי כרמל. נבדק הקשר בין הימצאות הסתיידות בעורקים הכליליים ובעורק הוותין לתחלואה קרדיווסקולרית כולל: צנתור כלילי בגין מחלה כלילית חדה, פניות לחדר מיון ו/או אשפוזים בגין תחלואה קרדיווסקולרית בתקופת מעקב של שמונה שנים. בנוסף, נבחן הקשר בין הסתיידות עורקית לבין גורמי הסיכון לטרשת.

תוצאות המחקר: נמצאו 407 מטופלים שעברו בדיקותCT  מסיבה לא קרדיווסקולרית. נכללו 308 מטופלים, 150 גברים ו-158 נשים לתקופת מעקב ממוצעת של 7.2+0.29 שנים. מטופלים עם הסתיידות עורקית עברו יותר צנתורים בגין מחלה כלילית חדה לעומת אלו ללא הסתיידות (11.6% לעומת 0.5% בהתאמהP=0.0001 ,, OR=29.1). הסתיידות עורקית נמצאה יותר בגברים לעומת נשים (35% לעומת 20.9% בהתאמה, OR =2.18 ,P=0.006). מטופלים עם הסתיידות עורקית הופנו יותר למיון ולאשפוז מאלו ללא הסתיידות (33.7% לעומת 14.4% בהתאמה, OR=3 , P<0.0001). בנוסף, הסתיידות עורקית נמצאה יותר בחולי סוכרת, יתר לחץ דם והיפרלפידימיה.

סיכום ומסקנות: אמנם לא בוצע ניתוח רב משתנים לגורמי סיכון קרדיווסקולריים, ככל הנראה יש קשר בין הסתיידות עורקית לתחלואה קרדיווסקולרית ועלייה בשכיחות צנתורים כליליים. טיפול כמניעה ראשונית בחולים עם הסתיידות עורקית עשוי להפחית תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית

בשנת 2015 התפרסם מחקר ה-MPA-REG  שבדק את בטיחות התרופה empagliflozin בחולי סוכרת. תרופה זו מעודדת הפרשת גלוקוזה בשתן דרך עיכוב הנשא המשותף לגלוקוזה ונתרן מסוג 2 (SGLT2) –המתבטא בתאי המקטע הראשון של האבובית הקריבנית (proximal tubule) בכליה. המחקר בוצע כחלק מהדרישות הרגולטוריות להוכחת בטיחות קרדיווסקולרית של תרופות לטיפול בסוכרת. אולם להפתעת קהילת החוקרים והרופאים, נמצא כי נוסף על היותה בטוחה, התרופה גם יעילה בהפחתת תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית ובהורדת סיבוכי כליה, בהשוואה לאינבו. מחקר זה היה סנונית ראשונה שבישרה את הגעתם של מחקרים שהדגימו, כי תרופות נוספות ממשפחת מעכבי SGLT2 משפרות תוצאים קרדיווסקולריים ותוצאי כליה במגוון רחב של אוכלוסיות עם סוכרת – החל מאוכלוסיות שבהן רוב החולים עם תפקודי כליה תקינים (מחקר ה-DECLARE-TIMI 58), המשך במטופלים עם מחלת כליות בשלב מוקדם עד בינוני (ה-EMPA-REG וה-CANVAS) וכלה באוכלוסיות עם אי ספיקת כליות כרונית בדרגה 3 ופרוטאינוריה (ה-CREDENCE). לאחרונה אף מצטברות עדויות ליעילותן הקרדיווסקולרית ולכליה באוכלוסיות נוספות בסיכון גבוה עם או ללא סוכרת: חולים עם אס"כ פרוטאינורית (DAPA-CKD), או עם אי ספיקת לב ומקטע פליטה ירוד (ה-DAPA-HF וה-EMPEROR-Reduced). בסקירה זו נעסוק במחקרי התוצא הגדולים שבדקו את מעכבי ה-SGLT2 בהיבט של הכליות. נדון באוכלוסיות השונות שנבדקו, בהגדרות תוצאי הכליה בהיררכיה של תוצאי הכליה במחקר, בממצאים ובמסקנות. לסיום, נדון בקצרה במנגנונים המוצעים להגנת התרופות על הכליות, וכן בקשר שבין תוצאי הכליה לבין התוצאים הקרדיווסקולריים