תוצאת חיפוש

במאמר זה מוצגות חמש תסמונות. המשותפת לכולן היא ההסתמנות הקלינית המגוונת והסובייקטיבית, המציבה בפני הרופא דילמה אבחונית. בהיעדר הסבר למכלול התסמינים בכל אחת מהתסמונות, הרופא מפנה את המתלונן לסדרת אמצעי דימות  (MRI, CT  וכו') ולבדיקות דם (שיגרה, סרולוגיה). מאחר שהתשובות לבדיקות אלו  מפוענחות בגדר התקין, חלק מהרופאים מאבחנים את המצב כ"סופרה טנטוריאלי" ורושמים  תרופות הרגעה על סוגיהן השונים. בכל התסמונות נמצאו נוגדנים עצמיים כנגד קולטנים של מערכת העצבים האוטונומית.

הקדמה: מעבר לתפקידו כקושר ומאחסן ברזל’ הפריטין מהווה גם כסמן לדלקת חדה. היפרפריטינמיה קיצונית מופיעה במצב דלקתי סוער, בזיהום חמור, בהפרעות במשק הברזל ובמחלות ממאירות. בספרות הרפואית דווח שקיים קשר ישיר בין ערכי הפריטין המוגברים לפרוגנוזה גרועה.

מטרות: מטרת העבודה היא אפיון נבדקים שבהם נצפו ריכוזי פריטין גבוהים בנסיוב לצורך בחינת האטיולוגיות האפשריות והערכת המתאם שבין ריכוז הפריטין לבין הפרוגנוזה והתמותה.

שיטות: נערך מחקר עוקבה היסטורי בין השנים 2016-2002 על בסיס נתוני מאגר המטופלים של שירותי בריאות כללית, שלו כארבעה וחצי מיליון מבוטחים. במחקר נכללו מטופלים חיים בני 18 שנים ומעלה עם ערך פריטין מעל 10,000 ננוגרם/מיליליטר אשר נקבע במסגרת אשפוזם בבתי חולים שונים בארץ ואמבולטורית דרך קופת חולים כללית נכללו במחקר.

לאחר מעבר על הרשומות הרפואיות של כל מטופל התבצעה הערכה וסיווג המאפיינים הדמוגרפיים. בוצעה חלוקה לאטיולוגיות ומדדי מעבדה נוספים רלוונטיים. חושבו פרופורציות של הנתונים הנ"ל והושוו לאוכלוסייה הכללית באמצעות מבחן חי בריבוע.

תוצאות: היארעות ההיפרפריטינמיה הקיצונית הייתה מובהקת סטטיסטית במטופלים עם מחלות אוטואימונית וראומטולוגיות בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. בין המטופלים המאושפזים, ב-62% מהם זיהום בחיידק או בנגיף היווה את הסיבה העיקרית להיפרפריטנימיה. במטופלים האמבולטוריים ההיפרפריטינמיה נותרה משנית לעירויי דם כרוניים במטופלים עם המוגלובינופתיות והיענות ירודה לטיפול במצמידי ברזל. מתוך 21 ביופסיות מאיברים מעורבים לרבות קשריות לימפה, לשד עצם וכבד, רק בחמישה מטופלים (6.8%) נצפתה המופגוציטוזה בביופסיה האופיינית ל Hemophagocytic lymphohistiocytosis.

מסקנות: היפרפריטינמיה קיצונית עם ערכים מעל 10,000 נ"ג/מ"ל נמצאה בזיקה למחלות שונות וביניהם מחלות אוטואימוניות ושגרון (ראומטיות), רק במקצת מהחולים ניתן לאתר את תסמונת Macrophage activating syndrome/ Hemophagocytic lymphohistiocytosis.

גורמים רבים ומגוונים עשויים להשפיע על תפקודה של מערכת החיסון. נהוג לסווג גורמים אלו לשלוש קבוצות עיקריות: גורמים תורשתיים, סביבתיים והורמונאליים. כאשר גורמים המשפיעים על מערכת החיסון חורגים מהשפעתם הפיזיולוגית התקינה, בנוטים לכך מבחינה תורשתית, עלולה להתפתח מחלה אוטואימונית, ובהמשך אף לימפומה. נגיפים הם חלק משמעותי מהגורמים הסביבתיים המשפיעים על מערכת החיסון. עדויות מצטברות לגבי יכולתו של נגיף ה-COVID-19 להשרות גירוי-יתר של מערכת החיסון, וכך להוביל ליצירת נוגדנים עצמיים שעלולים לגרום לטרום מחלה אוטואימונית. השפעה זו של נגיף הקורונה נגרמת בעקבות שתי דרכי פעולה עיקריות: הראשונה, יכולתו לגרום לגירוי-יתר של מערכת החיסון, השנייה, דמיון מולקולארי בין הנגיף לבני אדם. ברבים מהמקרים המתועדים, מודגמת הנטייה של חולי קורונה במצב קשה לפתח נוגדנים עצמיים מרובים שקיימים במגוון מחלות אוטואימוניות, כגון: נוגדנים כנגד מרכיבי גרעין, כנגד פוספוליפידים ורבים נוספים. יתרה מכך, דווח על חולי קורונה רבים שפיתחו מחלות אוטואימוניות. נודעת חשיבות רבה להכרת תופעות אלו בהמשך התמודדותנו עם המגפה.

זאבת בעור היא מחלה אוטואימונית שיכולה להסתמן באופן פרטני או כחלק מהמחלה המערכתית, זאבת אדמנתית מערכתית. הסתמנות ראשונה של חולים עם ביטויים בעור, כגון חרלת כרונית, צריכה להעלות את האפשרות שמדובר במחלה פעילה ממוסכת כמו זאבת אדמנתית מערכתית. למרות אבחנה מבדלת רחבה לחרלת כרונית, האבחנות צריכות להישלל באמצעות אנמנזה מלאה הכוללת אנמנזה משפחתית אוטואימונית, חשיפה לחומרים וטיפול תרופתי חדש וקבוע, בדיקות דם סרולוגיות ואימונולוגיות, ביופסיה אבחונית של העור ובדיקת דימות לפי הצורך לשלילת ממאירות. אנחנו מציגים פרשת חולה עם אנמנזה משפחתית אוטואימונית ענפה, שהסתמנה עם חרלת כרונית וכאבים במפרקים עם תגובה חלקית לטיפול בסטרואידים במשך תקופה של מספר חודשים

גבר בן 68 שנים, ממוצא רוסי. ברקע, עישון ודלקת מפרקים שגרונתית (דמ"ש(. משנת 1995 חווה החולה אירועים נשנים של תפיחות, אודם וכאב בכפות ידיים דו-צדדית שמופיעים ונעלמים לסירוגין. בשנת 1998 אובחנה דמ"ש עם גורם שגרונתי (RF). המחלה הסתמנה בעיווגים ובקשריות מרובות על פני המפרקים, כפות הידיים והריאות (תמונות 1 ו-2). אישוש האבחנה נקבע על פי ביופסיה מקשריות בריאות. הוא טופל בקולכיצין, בסטרואידים, בהידרוכלורוקווין ובמתוטרקסאט. בשנת 2002, הוחל טיפול בלפלונומיד במקום הסטרואידים בשל אבחנה של סוכרת חדשה. בין השנים 2009-2003 נעלם ממעקב ומשנת 2009 הוחל טיפול באטנרספט (etanercept) בנוסף לטיפול בלפלונומיד (leflunomide) והופסק הטיפול במתוטרקסאט עקב תשישות קיצונית. בשנת 2016 הוחל טיפול ב-tocilizumab (מעכב אינטרליקין-6) בשילוב עם לפלונומיד תוך הטבה בתסמיני המחלה.

אנמיה המוליטית אוטואימונית (Autoimmune Hemolytic Anemia – AIHA) נחשבת למחלה נדירה בקרב ילדים ומחייבת לעיתים טיפול ארוך טווח. אחד הטיפולים המקובלים היום הוא ריטוקסימב, הניתן כטיפול גם במחלות אחרות כגון תרומובוציטופניה אימונית, זאבת ולימפומות מסוג תאי B.

במאמר זה, אנו מציגים פרשת חולה, ילד בן תשע שנים, שאובחן עם אנמיה המוליטית אוטואימונית עם נוכחות נוגדנים מסוגIGG  ורגישות לחום ולקור (mixed type) (Warm antibody autoimmune hemolytic anemia) והסתמן עם ערכים גבוהים של IgM Mycoplasma לאורך זמן. החולה טופל במינון ריטוקסימב שבועי של 375 מ"ג/מ"ר², למשך ארבעה שבועות, זאת לאחר כישלון טיפולי בסטרואידים ובאימונוגלובולינים במתן לתוך הווריד (IVIG). התגובה לטיפול הייתה טובה, עם עלייה משמעותית ברמות ההמוגלובין, ללא כל השפעות לוואי, ונמשכה כ-18 חודשים לאחר סיום הטיפול. במהלך חמש שנים מאז הטיפול הראשוני בריטוקסימב, חלו שתי נסיגות במצבו של המטופל עם הישנות תמס הדם (המוליזה). הראשונה, שנה וחצי לאחר האבחנה הראשונית, עקב אפיזודה של דלקת מעי חדה והשנייה ארבע שנים לאחר החזרה השנייה, עקב זיהום נגיפי. בשתי השנויות המחלה טופל הילד בריטוקסימב במינון המקובל. בכל אחת מהפעמים הוביל הטיפול לשיפור בתסמינים, הן בטווח הקצר והן בטווח הארוך.

פמפיגוס היא מחלה אוטואימונית שלפוחיתית כרונית, וכיום אין טיפול המביא לריפוי מלא מהמחלה. עד כה הטיפול המקובל למחלה היה מבוסס בעיקרו על טיפול בקורטיקוסטרואידים וכן תרופות המדכאות את מערכת החיסון. ריטוקסימאב הוא נוגדן חד שבטי (monoclonal) כנגד תאי CD20, המביא למוות תאי מתוכנת של תאי B ובעקבות כך לירידה בייצור נוגדנים. בשנים האחרונות, גוברות העדויות בספרות על היעילות הרבה והבטיחות של הטיפול בריטוקסימאב במחלת הפמפיגוס. בסקירה זו, מובאות העבודות העיקריות מהעולם, וכן מוצג הניסיון הישראלי בטיפול זה במרכזים הרפואיים רבין ושיבא.

בולוס פמפיגואיד היא מחלה שלפוחיתית אוטואימונית שכיחה המתאפיינת בהפרדה תת אפידרמית ופוגעת בעיקר בקשישים. מדווח במאמרנו על חולה בן 78 שנים הלוקה בבולוס פמפיגואיד, לאחר כישלון טיפולים מקובלים למחלה זו בסטרואידים מקומיים פוטנטיים, בטטראציקלינים, בפרדניזון ובאזאטיופורין. לאחרונה, דווח על טיפול מוצלח באומליזומאב לחולי בולוס פמפיגואיד. אומליזומאב הוא נוגדן חד שבטי ל-IgE המשמש לטיפול בגנחת הסימפונות ובחרלת כרונית, וידוע בפרופיל הבטיחות הגבוה שלו. טיפול באומליזומאב בחולה זה עם בולוס פמפיגואיד עמיד, הביא לנסיגה משמעותית ומהירה במחלתו.

דלקת זיהומית מקוקסיאלה בורנטי (Q fever) יכולה להסתמן כמו מחלה אוטואימונית או רימטולוגית, כפי שהודגם בפרשת החולה במאמר זה. המחלה התבטאה כקריוגלובולינמיה עם הרס נרחב של מסתם הוותין. במסגרת אבחנה מבדלת יש להביא בחשבון זיהום בקדחת Q, העלול לסבך את מהלך המחלה ואף לגרום לסיבוכים מסכני חיים.

הקדמה: דלקת מוח אוטואימונית מתבטאת לרוב בהופעה חדה וסוערת של פסיכוזה, הפרעת זיכרון ופרכוסים, אך מנעד ההסתמנויות הוא רחב ומגוון. זיהוי נוגדנים כנגד מרכיבים תוך תאיים, תעלות יונים ומרכיבים של פני שטח התא, הוביל להתקדמות בהבנת הפתופיסיולוגיה שבבסיס דלקת מוח אוטואימונית ובאבחון המחלה. טיפול מוקדם בתסמינים ממזער נזק עצבי ארוך טווח, ולכן מודגשת חשיבות האבחנה המוקדמת.

מטרות: סקירת חולים בדלקת מוח אוטואימונית שאושפזו במחלקתנו, לשם אפיון המהלך הקליני והמעבדתי ולגיבוש המלצות לאבחון, תוך התייחסות לקריטריונים הקיימים בספרות כיום. 

שיטות מחקר: בעבודה רטרוספקטיבית זו נסרקו תיקיהם של מטופלים עם אבחנה של דלקת מוח אוטואימונית שטופלו במחלקתנו בין השנים 2018-2008. נכללו מטופלים שעמדו בקריטריונים לאבחנה מוחלטת או משוערת בהתאם למהלך הקליני, ממצאי בדיקות העזר והימצאות נוגדנים אופייניים.

תוצאות: 27 מטופלים עם אבחנה של דלקת מוח אוטואימונית טופלו במחלקתנו בין השנים 2018-2008. לשיעור של 74% מהמטופלים הייתה הפרעת זיכרון אופיינית ול-70% פרכוסים. פסיכוזה נצפתה ב-37% מהמטופלים, אך ב-63% מהמטופלים דווח על שינוי התנהגותי. בקרב 59% מהם נמצא נוגדן כנגד קולטנים המבוטאים על פני שטח התא בנוזל השדרה. במחצית לערך מהמטופלים הודגמו שינויים בבדיקת תהודה מגנטית (59%) וב-33% פלאוציטוזיס בנוזל השדרה. על אף טיפול נוגד חיסון, 63% מהמטופלים נותרו עם חסרים נוירולוגיים.

מסקנות, דיון וסיכום: האבחנה של דלקת מוח אוטואימונית מתבססת בעיקרה על אופן הסתמנות המחלה, ובמקרים רבים נעדרת תימוכין בבדיקות העזר. חשד קליני גבוה והיכולת לקבל החלטה טיפולית בתנאי חוסר ודאות מאפשרים מתן טיפול בעתו והפחתת תחלואה נוירולוגית ארוכת טווח בחולים אלו. בנוסף, מודעות לאבחנה ובירור מתאים מאפשרים זיהוי של מטופלים שהסתמנותם אינה טיפוסית.

הקדמה: האנזים Fibrinogen-like protein 2 (FGL2) הוא פרותרומבינאזה הפועל באופן בלתי תלוי במסלול הקרישה הקלאסי. FGL2 מעורב בתהליכי קרישה ודלקתיות כחלק מתגובת המערכת החיסונית בגוף. לנוכח יחסי הגומלין ההדוקים בין קרישיות וסרטן, החלבון הוצע בעבר לשמש כסמן ביולוגי לממאירויות. לפיכך, הראינו לאחרונה שפעילות FGL2 שהופק מדגימות של תאים חד גרעיניים מדם היקפי גבוהה יותר בממוצע בחולי לימפומה יחסית לבריאים ויורדת בקרב מטופלים בהפוגה. אולם אין זה ברור האם או כיצד הפעילות משתנה בנוכחות מצבים אחרים מלבד ממאירות.

מטרה: בעבודה המוצגת כאן אנו בוחנים את השפעת נוכחות זיהומים חיידקיים, נגיפיים או מחלות אוטואימוניות על רמת הפעילות של FGL2 בדם.

שיטת המחקר: תאי דם היקפי הופקו מ-93 מאושפזים במחלקה פנימית שאובחנו עם זיהום חיידקי, נגיפי, או מחלה אוטואימונית ומ-39 נבדקים בריאים. פעילות FGL2 נבחנה בכל אחת מהדגימות על ידי מדידה של זמן יצירת קריש. ערכים קליניים ודמוגרפים נאספו עבור כל המטופלים.

תוצאות: לא נמצא שינוי משמעותי בממוצע פעילות הקרישה של FGL2 בין בריאים וחולים במחלות זיהומיות או אוטואימוניות. כמו כן, הפעילות לא נמצאה במתאם לערכים קליניים או דמוגרפיים שנבחנו. טווח הפעילות בין אנשים שונים מעיד על קיומה של שונות גבוהה (עד פי 2.5 מהממוצע) בפעילות הבסיסית באוכלוסיה.

מסקנות: מחלות זיהומיות או אוטואימוניות אינן משנות מהותית את רמת פעילות הקרישה שמקורה ב-FGL2 בדם ההיקפי.

דיון וסיכום: בעוד שפעילות הקרישה של FGL2 בדם מושפעת מנוכחות תאים סרטניים כמו לימפומה, הנוכחות של דלקות ממקור שונה אינה משפיעה בצורה משמעותית על הפעילות. זאת למרות שביטוי FGL2 משתנה עקב תגובת מערכת החיסון. הממצא מחזק את השימוש בפעילות כסמן ביולוגי לסרטן. המשרעת הרחבה של טווחי הפעילות בנבדקים שונים עשויה למקם את FGL2 כסמן מתאים יותר למעקב ופחות לאבחון.

מדי פעם אנו סוקרים את שני כתבי העת של ההסתדרות הרפואית בישראל (הר"י), המספקים תמונה מקיפה על מצב המחקר הרפואי בישראל. עיון בגיליונות כתב העת IMAJ נותן תמונה מייצגת של דמות המחקר הרפואי בישראל. בעבר עסקנו במספר נושאים שנדונו בכתב העת IMAJ, וביניהם ניתן למנות את הבאים: ייצוג מגוון המרכזים הרפואיים והמחקריים בישראל ב- IMAJ; שיתוף פעולה בין מרכזים רפואיים-מחקריים בישראל והאופן שבו הוא מתבטא בכתב העת; ביטוי לשיתוף פעולה בין מרכזים ומדענים ישראלים וזרים. התייחסות כתב העת לנושאים רפואיים ייחודיים לישראל. בשנת 2015 סקרנו את המחקרים הרפואיים המייצגים את המחקר הרפואי בישראל כפי שהתבטאו בכתב העת IMAJ בשנת 2014, ועתה אנו סוקרים את המחקרים שהתפרסמו בשנת 2017 בכתב עת זה.

לירון בורנשטיין-לוין^2,1, ריבה בריק^3,1 , גיורא פילר^4,1, יונתן בוטבול אביאל^3,1,

¹הפקולטה לרפואה רפפורט, טכניון, חיפה, ²מחלקת ילודים ופגים, בית חולים בני ציון, חיפה, ³מחלקת ילדים ב' והשירות לרימטולוגיה ילדים, בית חולים לילדים מאייר, רמב"ם, חיפה, ⁴מחלקת ילדים, בית חולים כרמל, חיפה

הקדמה: טרשת עורקים היא אחד מגורמי התחלואה והתמותה העיקריים בקרב החולים במחלות אוטואימוניות. פגיעה בתפקוד אנדותל עשויה להוות סמן מוקדם להתפתחות טרשת עורקים.

מטרות המחקר: להעריך את השכיחות של הפרעה בתפקוד אנדותל בקרב ילדים עם מחלות אוטואימוניות מסוג: דלקת מיפרקים אידיופתית של הנעורים (JIA –(Juvenile Idiopathic Artheritis, זאבת אדמנתית מערכתית ודרמטומיוזיטיס באמצעות שיטה לא פולשנית.

שיטות: המחקר כלל 24 ילדים עם מחלות אוטואימוניות שונות שהושוו לקבוצת בקרה שכללה 17 ילדים בריאים המותאמים בגיל משקל ו מדד מסת הגוף (BMI). תפקוד האנדותל נבדק באמצעות טכנולוגיה לא פולשנית – טונומטריה היקפית של העורקים Peripheral Arterial Tonometry (PAT) device, אשר מסתייעת בפלתיסמוגרף המחובר לאצבע, המאפשר לבדוק את השינוי בנפחים לפני ואחרי חסימת עורקים כמדד לתפקוד אנדותל.

תוצאות: בשבעה מתוך 24 חולים (29%) הייתה עדות לפגיעה בתפקוד האנדותל, לעומת חולה אחד (6%) בקבוצת הבקרה (P<0.05). בקרב בשלושה מתוך תשעה מהחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית (33%) ובשלושה מתוך 13 החולים עם דלקת מיפרקים אידיופתית של הנעורים (23%) נמצאה הפרעה בתפקוד האנדותל. לא נמצאו הבדלים בין הקבוצה עם הפרעה בתפקוד האנדותל לבין זו ללא הפרעה בכל הנוגע לגיל, מדד מסת הגוף (BMI), ערכי גלוקוזה בדם, רמות תלת גליצרידים, רמות כולסטרול, מינון ומשך הטיפול בקורטיקוסטרואידים. בקרב קבוצת החולים עם תפקוד אנדותל תקין נמדדו ערכי לחץ דם סיסטוליים גבוהים יותר בהשוואה לקבוצה עם הפגיעה בתפקוד האנדותל (112.82 ± 7.65 לעומת 104.85 ± 13.88, בהתאמה (p=0.04).

מסקנות: ילדים עם מחלות אוטואימוניות עלולים להימצא בסיכון גבוה יותר לפגיעה בתפקוד אנדותל במהלך מחלתם.

סיכום ודיון: המימצאים תומכים בהשערה שמחלות אוטואימוניות בקרב ילדים מהוות זרז להתפתחות פגיעה בתפקוד האנדותל. נדרשים מחקרים גדולים יותר על מנת לאשש את המימצאים, ולמצוא את הקשר בין הפרעה בתפקוד אנדותל בגיל צעיר לבין התפתחות טרשת עורקים בהמשך.

גילוי נאות: פרופ' גיורא פילר מכהן כיועץ מדעי לחברת איתמר מדיקל.