תוצאת חיפוש

פגמים מולדים בחילוף החומרים —  Inborn Errors of Metabolism הם קבוצת מחלות גנטיות הנגרמות משינויים גורמי מחלה בגנים המקדדים לחלבונים המעורבים במסלולים ביוכימיים ומטבוליים בתא. אולם בדיקות מעבדה ביוכימיות הן לעיתים בלתי סגוליות. יישום שיטות ריצוף גנטיות מתקדמות בקליניקה Next Generation Sequencing (NGS) כולל Whole Exome Sequencing (WES) הוא יעיל ומאפשר אבחנה מהירה והתאמה של הטיפול לחולים. אנזימים מקבוצת Aminoacyl-tRNA Synthetases  (ARSs) מעורבים בתרגום חלבונים בתא. לאחרונה דווח על השפעה קלינית טובה במתן חומצות אמיניות לחולים עם פגמים ב- ARSs.

ליאור כהן^3,2,1, נעמה אורנשטיין^1,3, מוניקה וייס-הובשמן^1,2,3, לילי בזק¹, בלה דוידוב¹, אייל ריינשטיין⁸ , שי צור⁶, דורון בהר⁷, פולה סמירין-יוסף^4,5, מלי שלמון-דבון⁵, עמית גרוס¹, מרדכי שוחט^1,2, לינה באסל ^1,2,3,4

¹המכון לגנטיקה רפאל רקאנטי, מרכז רפואי רבין- מרכז רפואי בילינסון, פתח תקווה, ²הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, ³היחידה לגנטיקה קלינית ילדים, בית חולים שניידר לילדים, פתח תקווה, ⁴המכון למחקר רפואי פלזנשטיין, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, ⁵המעבדה לביו אינפורמטיקה גנומית, המחלקה לביולוגיה מולקולארית, אוניברסיטת אריאל בשומרון, אריאל, ⁶המעבדה לביולוגיה מולקולארית, קמפוס רמב"ם, חיפה, ⁷המכון לגנטיקה רפואית, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים, ⁸מרכז רפואי מאיר, כפר סבא

גילוי נאות: ד"ר דורון מהר מכהן כרופא הראשי של חברת Gene by Gene. לשאר המחברים אין קשר מסחרי לנושא המאמר.

הקדמה: ריצוף כלל אקסומי (WES) מהווה שיטה המאפשרת לרצף במקביל ובמהירות גבוהה יחסית כ-20,000 גנים, לאיתור שינויים גנטיים העלולים להיות קשורים במצבי חולי. במאמר זה מסוכמות תוצאות הריצוף האקסומי של דנ"א ממטופלים לא מאובחנים שהופנו למכון הגנטי במרכז הרפואי רבין בשל חשד למחלה גנטית.

שיטות: הפקת דנ"א בשיטות מקובלות, העשרת חלקים מקודדים בגנום (אקסונים) באמצעות ערכה Nextera Rapid Capture Expanded Exome, וריצוף באמצעות מכשיר HiSeq 2500 של חברת Illumina. סינון ובחירת שינויים גנטיים נדירים באמצעות אנליזה ביו-אינפורמטית, אימות בשיטת סנגר ובדיקת הפרדה (סגרגציה) בבני משפחה.

תוצאות: בקרב 39 מטופלים שהופנו בחשד למחלה מונוגנית לא ידועה בוצעה בדיקת ריצוף אקסומי. הנבדקים הופנו בשל סימנים קליניים מגוונים, כאשר ב-80% מהם הסימנים העיקריים היו נירולוגיים. בקרב 51.3% (20/39) מהמטופלים נתקבלה תוצאה חיובית – קבלת שינוי גנטי שנראה כי הוא מסביר בסבירות גבוהה את הסימנים הקליניים. בקרב 28% מהחולים התגלה שינוי בגן ידוע שדווח עליו בעבר כי הוא גורם למחלה, וב-23% מהמטופלים התגלה שינוי בגן חדש שלא תואר בעבר כי הוא קשור לפנוטיפ. מתוך 20 המקרים שפוענחו ב-12 מטופלים – התגלתה צורת תורשה אוטוזומית רצסיבית, ב-7 מטופלים – תורשה אוטוזומית שולטנית (דומיננטית) ובנבדק אחד – תורשה בתאחיזה ל- X.

מסקנה: עבור למעלה ממחצית מהמטופלים שהופנו אלינו לריצוף אקסומי בחשד למחלה גנטית, נעשה אבחון מולקולארי. תוצאה זו מוכיחה כי WES היא שיטת אבחון יעילה לאיתור הגורם הגנטי בקרב חולים עם חשד למחלה מונוגנית ללא אבחנה שנקבעה. פרט לאבחנה שנקבעה, שיש בה לעיתים הקלה רבה למטופל ובני משפחתו, למציאת הבסיס המולקולארי יש תרומה רבה: קביעת אבחנה מולקולארית יכולה לחסוך המשך בירור רפואי, לאפשר להעריך את סיכון ההישנות במשפחה, לבצע אבחון טרום לידה ולהתאים את המעקבים והטיפול לחולה.