תוצאת חיפוש

הקדמה: מרבית מקרי סרטן שד ושחלה תורשתי קשורים למוטציות בגנים BRCA1  ו-BRCA2. בדיקה גנטית לשלוש מוטציות המייסד ב-BRCA כבדיקת סקר לכל אישה אשכנזייה, נכנסה לסל הבריאות בשנת 2020 ומאתרת נשאיות רבות. מידע על מאפייני התחלואה לפי כל מוטציה בישראל הוא מוגבל.

מטרות: בחינת הקשר בין מוטציות המייסד  185delAG ו- 5382insCב-BRCA1, ו-6174delT ב-BRCA2 בנשים בישראל למאפייני תחלואה בסרטן.

שיטות: במחקר עוקבה היסטורי על 3,478 נשאיות של מוטציות ב-BRCA שהיו במעקב ב-12 מרכזיים בישראל, המהווים את הקונסורציום לסרטן שד ושחלה תורשתי, נאסף מידע אפידמיולוגי במאגר ממוחשב. נבדקו מאפייני תחלואה עבור כל מוטציה. בוצעו מבחני חי בריבוע, מבחני t, ועקומות הישרדות Kaplan-Meier  להשוואה בין הקבוצות.

תוצאות: נאספו  נתונים על 2,145 נשאיות מוטציות ב-BRCA1, 1311  נשאיות  BRCA2, ו-22 נשאיות של מוטציה בשניהם. נשאיות BRCA1 לעומת BRCA2 אובחנו יותר כחולות בסרטן לסוגיו (53.1% לעומת 44.8%, p<0.001) בסרטן שחלה (17.1% לעומת 10.6%, p<0.001) ובגיל  צעיר יותר בסרטן שד וסרטן שחלה (45.4 לעומת 49.1 שנים, ו-52.8 לעומת 61, בהתאמה, p<0.001). לנשאיות BRCA1  לעומת BRCA2 יש שכיחות גבוהה יותר של סרטן שד (64.5%  לעומת 59% ( וסרטן שחלה (36.7%  לעומת  27.3%) במשפחה (p<0.001).  לנשאיותBRCA1 5382insC  יש יותר תחלואה בסרטן שד, ופחות תחלואה בסרטן שחלה לעומת נשאיות BRCA1 185delAG, 46.4% לעומת 38.6% ו-12.9% לעומת 17.6% (p<0.04), בהתאמה.

מסקנות: באוכלוסייה בישראל, בדומה לאוכלוסיות אחרות, נשאות של מוטציה ב-BRCA1 קשורה לשיעורי תחלואה בסרטן גבוהים יותר ובגיל צעיר יותר, בהשוואה לנשאיות BRCA2. לשתי מוטציית המייסד בגן BRCA1 השפעה שונה: בעוד שלנשאיות 5382insC יותר סרטן שד, לנשאיות  185delAG יותר סרטן השחלה. להתאמת טיפול מיטבי לכל נשאית BRCA, רצוי כי צעדים להפחתת הסיכון יתבססו על המידע לגבי המוטציה הספציפית.

שלוש-עשרה שנים לאחר השלמת פרויקט מיפוי הגנום האנושי הפכה קביעת הרצף של החלקים המקודדים של הדנ"א (האקסונים, ומכאן "האקסום") לכלי אבחוני ראשוני בשימוש יומיומי בעשייה הקלינית. היכולת לקבוע אבחנה חד משמעית תוך 14 יום שינתה את העשייה האבחונית שלנו מקצה לקצה.

המחלקה לגנטיקה במרכז הרפואי הדסה הייתה הראשונה בישראל שהטמיעה את אנליזת האקסום בקרב מחלקות הילדים השונות. מאז 2011 ועד עתה בוצעו בהדסה 2,600 אקסומים, בקצב עולה. כך, בשנת 2016 בוצעו 850 אקסומים. אנליזת אקסום היא בדיקה זולה ומהירה המאפשרת אבחון מדויק ולא חודרני של מחלות תורשתיות ומומים מלידה. ההרכב הייחודי של האוכלוסייה שבית החולים משרת (שיעור גבוה של נישואי קרובים), הביא לכך ששיעור האבחון באמצעות אנליזת אקסום כפול ממקומות אחרים בעולם ומגיע לכ-65%.

מכאן מובן שאנליזת אקסום מייתרת במידה רבה בדיקות אבחוניות יקרות וחודרניות שהיו בשימוש בעבר ובכך חוסכת כסף למערכת. תוצאותיה מאפשרות מתן ייעוץ גנטי למשפחות החולים, תוך מניעת מומים קשים ומחלות מסכנות חיים. בנוסף, אנליזת אקסום מרחיבה את הבנת הבסיס הביולוגי של מחלות שעד כה לא היה ידוע ואת הספקטרום הקליני של מחלות שבסיסן הגנטי היה ידוע. בחלק מן הנבדקים מכתיבה האבחנה את ההתנהלות הטיפולית.

אנליזת אקסום אינה נטולת בעייתיות: (1) ריבוי הווריאנטים הקיימים בכל אדם מאתגר את יכולתנו לזהות מביניהם את הווריאנט גורם-המחלה; (2) כאשר גורם המחלה הוא וריאנט בגן חדש, נדרשת הוכחה ניסויית תוך שימוש בכלי מחקר מדעי בסיסי, ברמה התאית או במודל חיה שלמה; (3) לעיתים מתגלה באקראי ממצא בעל משמעות רפואית אשר הנבדק לא ביקש לדעת על אודותיו, מצב המעלה שאלות אתיות.

במאמרנו זה נסקור את יישום הטכנולוגיה בהדסה, תוך הצגת ניסיונן של שלוש מחלקות ילדים בבית החולים, כל אחת ומאפייניה הייחודיים.

מירה מלכוב¹, דלית בן יוסף^{1, 2}, עמי עמית^1,2, יובל ירון^1,2,3

¹היחידה להפריה חוץ גופית על שם רסין, בית יולדות ליס, מרכז רפואי סוראסקי, תל אביב, ²הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, ³היחידה לאבחון גנטי טרום לידתי, המכון הגנטי, מרכז רפואי סוראסקי, תל אביב.

^*המחבר השני תרם תרומה שווה למחבר הראשון בכתיבת המאמר.

הקדמה: 10%-5% ממחלות הסרטן מועברות בתורשה כתכונה שולטנית (דומיננטית) עם חדירות משתנה. הנטייה לממאירות יכולה להתלוות גם לתסמונות גנטיות קשות אחרות. כשידוע הרקע הגנטי לתסמונת הסרטן, ניתן להימנע מלידת צאצאים הלוקים בה באמצעות אבחון גנטי טרום לידה או טרום השרשה.

מטרות: א. לפתח מערכת ניקוד שתאפשר לבחון מספרית את ההצדקה לאבחון גנטי טרום השרשה לכל מחלה ולכל זוג, ב. ולבחון את היעילות, האמינות והדיוק של אבחון גנטי טרום השרשה ב-48 מחזורי אבחון לתסמונות סרטן תורשתיות שביצענו ביחידה.

שיטות מחקר: לבניית מערכת ניקוד הובאו בחשבון מאפייני המחלה (גיל הופעה, חומרה, חדירות, דגם הורשה) ומאפייני הזוג (בעיית פוריות, הצורך באבחון בעיה גנטית נוספת, התנגדות להפסקת הריון). אבחון גנטי טרום השרשה למחלות סרטן תורשתיות שנמצא מוצדק על פי מערכת הניקוד, בוצע על ידי דגימת בלסטומר מעוברים לאחר הפריה חוץ גופית, ואפיון המוטציה והסמנים הפולימורפיים הנמצאים בקרבתה בשיטת Multiplex nested PCR.

תוצאות: בין השנים 2009-2006 פנו למרכז הרפואי סוראסקי 17 זוגות נשאים של תסמונות סרטן תורשתיות. ארבעה-עשר זוגות עברו את ערך הסף במערכת הניקוד, ולהם ביצענו 48 מחזורי אבחון גנטי טרום השרשה. בעשרה זוגות פרצה המחלה בגיל צעיר, ב-13 זוגות היה לפחות בן משפחה אחד חולה, ו-11 זוגות נזקקו לטיפולי הפריה חוץ גופית ממילא. הטיפולים הסתיימו בשמונה הריונות.

מסקנות: אבחון גנטי טרום השרשה לגנים סרטניים נחשב אמין, והוא מתאים במיוחד לזוגות הנושאים מוטציות למחלות סרטן המופיעות בגיל צעיר יחסית ואשר זקוקים ממילא גם להפריה חוץ גופית.

דיון וסיכום: ניתוח מאפייני מחלות הסרטן התורשתיות, תוך התחשבות בנתוניהם המשפחתיים של הנשאים, מבטיח את יישומו המוצדק של אבחון גנטי טרום השרשה. ההתקדמות בחקר הסרטן תוך זיהוי מוטציות נוספות, במקביל להגדלת המודעות לאבחון גנטי טרום השרשה, תרחיב באופן משמעותי את היקף הטיפול ותמנע העברתן של המוטציות הסרטניות לדורות הבאים.

אורי זליגסון

מכון עמליה בירון לחקר קרישת הדם, מרכז רפואי שיבא, תל השומר והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

ארבע מחלות תורשתיות שבהן קיימת נטייה לדמם: חסר בגורם XI, חסר בגורם VII, חסר משולב בגורם V ו-VIII ותרומבאסתניה על שם גלנצמן, זוהו ואופיינו ביהודים בשכיחות גבוהה יחסית לעומת יתר האוכלוסיות בעולם. חסר בגורם XI נמצא בעיקר באשכנזים וביהודים עיראקיים, חסר בגורם VII בעיקר ביהודים פרסיים ומרוקאיים, חסר משולב בגורם V ו-VIII ביהודים מהאי ג'רבה שבטוניס וממדינות המזרח התיכון, ותרומבאסתניה על שם גלנצמן ביהודים עיראקיים.

במהלך העשורים האחרונים הוגדרו תופעות הדמם, הועמדו שיטות אבחון וטיפול, ונקבע הבסיס המולקולתי גנטי בכל אחת מהמחלות. כמו-כן נקבעו השכיחויות של הגנים המוטנטים הגורמים למחלות בעדות השונות. חקר המחלות קידם את ההבנה של מנגנוני קרישת הדם, שכן כל אחד מהמנגנונים מייצג פגם באחד השלבים הפיסיולוגיים של המערכת, ונבחנו היתרונות האפשריים של הליקויים כגורם נוגד פקקת (Anti thrombotic). מהמידע שהתקבל ממחקר תרומבאסתניה על שם גלנצמן, פותחו תרופות יעילות הניתנות כטיפול בצורה נרחבת בהוריה של תרופות נוגדות פקקת.
 

ציפורה פליק-זכאי^1,2, נחמה כפיר¹, מיטל לסקר^1,3, ריבל סגל⁴, מוראד חיאט¹, חנוך סלור³

¹המכון לגנטיקה של האדם, בית-החולים לגליל המערבי – נהרייה, ²הפקולטה לרפואה רפפורט, הטכניון חיפה, ³המח' לגנטיקה של האדם ורפואה מולקולתית, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, ⁴היח' לגנטיקה רפואית, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים

נזקים למולקולת הדנ"א חלים בתא באופן קבוע ועלולים לפגוע באופן ישיר בתהליכים ביוכימיים תוך-תאיים החיוניים לחיים, כגון שיעתוק והכפלת דנ"א. בכל התאים קיימים מנגנוני תגובה לנזקים אלו, הכוללים עצירת מחזור התא, מנגנונים שונים לתיקון הדנ"א ומוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס).

אחד ממנגנוני תיקון הדנ"א החשובים ביותר הוא ה-NER Nucleotide Excision Repair, שבו מעורבים כ-30 חלבונים שונים האחראיים לתיקון מיגוון רחב של נזקים המתרחשים על גבי סליל אחד של מולקולת הדנ"א. מנגנון התיקון NER התגלה הודות למחקר שנערך בחולים באחת משלוש המחלות התורשתיות הקשורות לפגם בתהליך זה: תיסמונת קוקיין ((CS, מחלת קסרודרמה פיגמנטוזום (XP), ו-Trichthiodystrophy ((TTD. מחלות אלו נדירות מאוד בעולם, אולם שכיחות יחסית במספר אזורים בישראל עקב המירקם האתני המיוחד והשיעור הגבוה של נישואי קרובים.

לסיכום, איבחון מחלות אלו מתבסס על בחינת רמת שיעתוק הרנ"א בתרבית תאי החולים לאחר חשיפה לקרינת על-סגול בנוסף לתבחיני "השלמה", שבהם מוחדרים לתאי החולים בתרבית פלסמידים המכילים גן תקין העשוי לתקן את הפנוטיפ החולה. מערכת האיבחון הייחודית הקיימת במרכזים ספורים בעולם הוקמה במכון הגנטי בנהרייה ובאמצעותה חקרנו משפחות שבהן פרטים החשודים לאחת ממחלות NER. האיבחון הקליני, הביוכימי והמולקולתי מאפשר לנו מתן ייעוץ גנטי מפורט ומהימן למשפחות, פיתוח שיטה מהירה מדויקת וזולה יחסית לאיתור נשאים וזוגות בסיכון, מה שלא היה אפשרי עד כה, ואיבחון טרום-לידה לזוגות המעונינים בכך.

סתווית אלון-שלו¹, רבקה כרמי², אלכס לבנטל³, יואל זלוטוגורה³

¹המכון לגנטיקה, מרכז רפואי העמק, עפולה, ²המון לגנטיקה, מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה, והפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן-גוריון בנגב, באר-שבע, ³שירותי בריאות הציבור, משרד הבריאות ירושלים

מחלות תורשתיות שכיחות יחסית באוכלוסייה הערבית, וגורמות לשיעורי תחלואה ותמותה משמעותיים באוכלוסייה זו. שיעורן הגבוה יחסית של מחלות תורשתיות בקרב ערביי ישראל נובע בעיקר מהשיעור הגבוה של נישואים בתוך המשפחה. על-מנת להפחית את שכיחות המומים מלידה והמחלות התורשתיות, חשוב לנקוט באסטרטגיה משולבת שתכלול ריכוז מאמץ בחינוך לבריאות וקידום הבריאות, תוך שימת דגש על ההשלכות של נישואים בין קרובי משפחה.

במניעה ראשונית ניתן ייעוץ גנטי לפני נישואין או הריון ראשון, ובמניעה שניונית מבוצעות בדיקות סקירה מוקדמות במהלך ההריון. על-מנת לספק את הכלים הנחוצים לביצוע התוכנית, יש להתבסס על המחקר הגנטי, המאפשר לאפיין את המחלות התורשתיות השכיחות בקרב קהילות קטנות ולזהות את המוטציות האחראיות להופעתן.