תוצאת חיפוש

בשנים האחרונות אנו עדים להתקדמות לא מבוטלת בהבנת האינטראקציה המתרחשת בין תאים ממאירים ובין תאי מערכת החיסון. מערכת החיסון מרסנת ללא הרף את התפתחותם של שאתות ממאירות, אך במצבים מסוימים, בעקבות חלוקה מהירה ולא מבוקרת, עלולות להתקבל מוטציות המקנות לחלק מתאי השאת את היכולת לנטרל ולחמוק ממערכת החיסון. אחד מהמנגנונים המווסתים (Regulatory) המאפשר להם לעכב תגובות אימוניות מבוסס על נקודות הבקרה של מערכת החיסון, Immune checkpoint, אשר כוללות את הקולטניםCytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) ו- Programmed cell death protein 1 (PD-1) ואת אתר הקשירה שלו (ליגנד) Programmed death-ligand 1 (PD-L1). זוכי פרס נובל לרפואה ב-2018 טסוקו הונג'ו וג'יימס אליסון, חקרו מרכיבים שונים של המנגנונים הללו וגילו שבחלק מהמקרים תאי השאת מבטאים ביתר את אתרי הקשירה ל-CTLA-4 ול-PD-1 כמו המולקולה PD-L1, ובכך מצליחים לתמרן את ממערכת החיסון. הם הראו כיצד אסטרטגיות שונות לשיבוש נקודות הבקרה הללו יכולות להוות טיפול במחלת הסרטן. הבנה זו הובילה לשינוי פרדיגמה בתחום האונקולוגיה ולפריצת דרך בפיתוח תרופות אימונותרפיות מהדור החדש; מעכבי נקודות בקרה של מערכת החיסון, Immune checkpoint inhibitors (ICPi) (תרשים 1). בתהליך הטיפול החדשני הזה הופיעו סוג חדש של השפעות לוואי הנגרמות בעטיין של תרופות אלה, ביטויים אוטואימוניים הנובעים מאובדן הריסון של מערכת החיסון. תופעות אלה מכונות Immune Related Adverse Events (irAE’s). חקר ה-irAE נמצא בתחילת דרכו, מעטים הם מחקרי העוקבה (prospective studies) והערכות לשכיחות ה-irAE’s נגזרים ממטה-אנליזות של ניסויים מבוקרים הקצאה אקראית (randomized controlled trials). במאמר זה נסקור את הביטויים האוטואימוניים הידועים עד כה אשר נובעים מאובדן הריסון, תוך הבחנה בין טיפולי ה-ICPi השונים.

גבר בן 68 שנים, ממוצא רוסי. ברקע, עישון ודלקת מפרקים שגרונתית (דמ"ש(. משנת 1995 חווה החולה אירועים נשנים של תפיחות, אודם וכאב בכפות ידיים דו-צדדית שמופיעים ונעלמים לסירוגין. בשנת 1998 אובחנה דמ"ש עם גורם שגרונתי (RF). המחלה הסתמנה בעיווגים ובקשריות מרובות על פני המפרקים, כפות הידיים והריאות (תמונות 1 ו-2). אישוש האבחנה נקבע על פי ביופסיה מקשריות בריאות. הוא טופל בקולכיצין, בסטרואידים, בהידרוכלורוקווין ובמתוטרקסאט. בשנת 2002, הוחל טיפול בלפלונומיד במקום הסטרואידים בשל אבחנה של סוכרת חדשה. בין השנים 2009-2003 נעלם ממעקב ומשנת 2009 הוחל טיפול באטנרספט (etanercept) בנוסף לטיפול בלפלונומיד (leflunomide) והופסק הטיפול במתוטרקסאט עקב תשישות קיצונית. בשנת 2016 הוחל טיפול ב-tocilizumab (מעכב אינטרליקין-6) בשילוב עם לפלונומיד תוך הטבה בתסמיני המחלה.

מחלות לב וכלי דם (קרדיווסקולריות), המלוות לעיתים קרובות במחלות רקע רבות, הן סיבת התמותה הראשונה בעולם. אי היענות לתוכניות שיקום לב, שהן מרכיב מרכזי במניעה שניונית, היא אחת הסיבות לכישלון באיזון גורמי סיכון ושינוי אורחות. גורמי סיכון מובילים לאירועים חוזרים, לאשפוזים מיותרים ולתמותה. אמצעים טכנולוגיים הם בעלי פוטנציאל גדול לשיפור שירותי הבריאות. בשנים האחרונות חלה מגמת עלייה בצריכת אמצעים טכנולוגיים לצורך בריאות. שיקום לב בבית ("של"ב") באמצעות טכנולוגיה הוא חלק ממגמה כללית של הרפואה המערבית ליישם את גישת "המטופל במרכז" במסגרת שירותי הבריאות. בשנה האחרונה אישר משרד הבריאות בישראל תוכנית של"ב בסל הבריאות לחולים בדרגת סיכון נמוכה. בהתאם לחוזר מנהל משרד הבריאות, מאז חודש נובמבר 2018 פועלת תוכנית של"ב במרכז הרפואי שיבא-תל השומר. התוכנית משלבת טכנולוגיה חדשנית לצד טיפול רב-מקצועי. יישום התוכנית הלכה למעשה מאפשר למידה על האופן שבו ניתן להטמיע את המודל הטיפולי בתוכניות נוספות לניהול מחלות כרוניות, לרבות שיקום או אשפוז בבית, תוך שמירה על בטיחות המטופל ועל אבטחת המידע הרפואי. מטרת המאמר הנוכחי היא לסקר את תוכנית של"ב הראשונה בישראל, את מרכיביה, את יתרונותיה ואת אתגריה, וכן להציג את המודל הטיפולי, את כשירותו לניהול מחלה רב-מקצועי ואת הגברת ההיענות לטיפול.

מדווח במאמר על פרשת חולה, אדם מבוגר, אשר בגיל 85 שנים אובחן כלוקה במחלת הדגנת (celiac disease), כאשר כל חייו אכל לחם וגבינה בולגרית (הגבינה היחידה שהייתה זמינה באותם הזמנים) ללא הגבלה. חצי שנה לפני קביעת האבחנה התלונן על ירידה בחדות הראייה. בדיקת אופטומטריסט גילתה ירידה בחדות הראייה R 6/19, L 6/12. מספר חודשים לאחר שהחל בשמירה על משטר תזונה נטול גלוטן, חלה הטבה במצבו הגופני, וסימני הדגנת נעלמו. חדות הראייה נבדקה שוב ונמצאה הטבה משמעותית R 6/12 L. הטבה זו יכולה להצביע על כך שלגלוטן יש השפעה על חדות הראייה

מלחמות גורמות במקרים רבים לתוצאות איומות נוספות, כמו רעב, הרס כלכלי וחברתי, מגפות קטלניות ועוד. הרעב שרר במקומות רבים תחת הכיבוש הנאצי במלחמת העולם השנייה, וכלל אוכלוסיות רבות. הרעב שימש אחד מכלי הרצח בידי הצוררים הנאצים ותומכיהם. במספר גטאות ומחנות הצליחו רופאים יהודים לבצע מחקרים, חלקם בידיעת הנאצים, אך רובם בוצעו חרף איסור גורף. מחקר הרעב בגטו ורשה מהווה מקור גאווה אדיר כסמל להתנגדות אינטלקטואלית של ההולכים למות.

אישה צעירה הסתמנה עם מחלה דלקתית רב מערכתית שכללה עלייה במדדי דלקת וריכוז פריטין מוגבר מאוד Hyperferritinemia)) בנסיוב. שילוב זה של עליית חום הגוף וערכי פריטין גבוהים מאוד בדם, מעלה אבחנה מבדלת הכוללת ארבעה מצבי דלקת סוערים ומסכני חיים: הלם זיהומי, תסמונת שפעול המאקרופג'ים, מחלת סטיל של המבוגר ותסמונת קטסטרופלית של נוגדנים כנגד פוספולידים (Catastrophic antiphospholipid syndrome). מצבים אלה נאגדו לאחרונה בספרות תחת השם Hyperferritinemia Syndrome. במהלך אשפוזה, לאחר ניסיון טיפולי באנטיביוטיקה רחבת טווח, נקבעה האבחנה של מחלת סטיל (Still disease) במבוגר ,והוחל טיפול בסטרואידים ובמתוטרקסט (Methotrexate) תוך שיפור הדרגתי. מאחר ומקרים כדוגמת זה מציבים אתגר אבחוני קשה למחלקות הפנימיות, נתאר במאמר זה את האבחנה המבדלת של תסמונת יתר פריטין בדם (היפרפריטינמיה), וכן את אפשרויות הטיפול במחלת סטיל עמידה של המבוגר.

סרטן שחלה תאי אפיתל מציב אתגר טיפולי זה שנים. הטיפול המקובל כיום טומן בחובו שילוב של ניתוח וכימותרפיה. שיעור ניכר מהנשים חוות נסיגת מחלה תחת הטיפול הכימותרפי הראשון, אך בשיעור גבוה מהנשים המחלה נשנית. שיעור של 20%-25% עם סרטן שחלה הן נשאיות למוטציה בתאי הנבט המערבת פגיעה במסלול האחראי על תיקון נזקי דנ״א (כולל מוטציה ב-BRCA).

לאחרונה חלה התקדמות משמעותית בטיפול מכוון מטרה בנשים הלוקות בסרטן שחלה – הטיפול במעכבי פארפ. טיפול זה מכוון כנגד מנגנון התיקון של נזקי דנ״א, ועל כן תא ממאיר אשר פגוע מראש באחד ממסלולי התיקון שלו, נותר ללא מנגנון תיקון ועובר מוות תאי מתוכנת. בעבודות פורצות דרך הודגם שיפור בתקופת ההישרדות ללא התקדמות מחלה, בנשים עם הישנות מחלה רגישה לתרכובות פלטינום אשר טופלו במעכבי פארפ כטיפול אחזקה. השיפור המשמעותי יותר הוכח בנשים הנושאות פגיעה במסלול תיקון נזקי דנ״א. לאחרונה פורסם, כי הטיפול במעכבי פארפ בנשים נשאיות למוטציה ב-BRCA הביא לשיפור בתקופת ההישרדות ללא התקדמות מחלה, גם כטיפול אחזקה בתום קו הטיפול הראשון. מחקרים אלו הביאו להאצת קבלת האישור לטיפול במעכבי פארפ בהוריות מסוימות על ידי הרשויות השונות באירופה ובארה"ב, ובהמשך להכנסתו לסל הבריאות בישראל.

פרופיל השפעות הלוואי של מעכבי הפארפ השונים נסבל וקיים בשכיחות נמוכה. על פי רוב, הפרופיל אינו גורם לפגיעה משמעותית באיכות החיים. יחד עם זאת, קיימות השפעות לוואי נדירות אשר ראוי להכירן וקשורות בפגיעה בשורות הדם. בעתיד אנו צפויים לראות הוריות נוספות לטיפול במעכבי פארפ כטיפול אחזקה בסיום קו טיפול ראשון. בנוסף, מעניין יהיה לראות את תוצאות העבודות המשלבות מעכבי פארפ וטיפולים אחרים, הן בנשים כטיפול אחזקה קו ראשון והן בנשים המוגדרות עמידות לתרכובות פלטינום

מחלות מעי דלקתיות, כגון קרוהן ודלקת כרכשת (קוליטיס), מתרחשות כתוצאה מפעילות לא מבוקרת של תאי מערכת החיסון, כשלרקע הגנטי, גירויים סביבתיים ושינויים במיקרוביום השפעה על כך. במרבית החולים, מחלות מעי דלקתיות מסתמנות בגיל ההתבגרות או בבגרות. אולם במיעוט מהחולים המחלה מתפתחת בשנים הראשונות לחיים, ובחלק מן המטופלים ניתן לזהות בעיה מונוגנית הגורמת למחלת המעי הדלקתית. רבים מהמצבים הללו נגרמים בשל מוטציות בגנים המעורבים בפעילות מערכת החיסון ויכולים לגרום במקביל גם לזיהומים חוזרים. יש לחשוד במחלה מונוגנית בכל מופע של מחלת מעי דלקתית עם מאפיינים לא טיפוסיים, כולל זיהומים נשנים, הסתמנות בגיל צעיר מ-6-5 שנים, הופעת מחלות אוטואימוניות נלוות, נישואי קרובים, ממצאים לא תקינים בבירור החיסוני או עמידות למספר קווים טיפוליים, בכל גיל. בסקירה, זו נדון בגישה למטופלים צעירים עם מחלת מעי דלקתית או כאלו עם מאפיינים ייחודיים המרמזים על צורך בהרחבת בירור גנטי ואימוני. כמו כן, נסקור את המחלות החשובות שזוהו בשנים האחרונות, ונסקור כיצד יש לטפל בהן. ניתן לשער, כי בעתיד הלא רחוק בדיקות אלה תהיינה חלק שגרתי מהתהליך האבחוני של חולים במחלות מעי דלקתיות, כדי להתאים טיפול ספציפי בהתבסס על הרקע הגנטי והחיסוני של המטופלים.

רפואת אף-אוזן-גרון וניתוחי ראש-צוואר מורכבת מתתי תחום רבים: כירורגיה אונקולוגית ראש וצוואר, אוטולוגיה ונוירואוטולוגיה, רינולוגיה ובסיס גולגולת, אף אוזן וגרון ילדים, לרינגולוגיה וכירורגיה משחזרת של הפנים והצוואר. מרבית הרופאים פועלים תחת איגוד רופאי אף-אוזן-גרון ומנתחי ראש-צוואר בישראל, המאגד כ-600 חברים. עמיתינו, רופאי אף, אוזן, גרון ומנתחי ראש צוואר, עומדים בפני טווח מחלות רחב הדורש אופני הערכה מגוונים. התפתחות המקצוע בשנים האחרונות מביאה לפתחנו חולים שבעבר טופלו במסגרות אחרות כגון נוירוכירורגיה, רפואת עיניים, פלסטיקה, פה ולסת, אונקולוגיה ועוד, עובדה המחייבת התעדכנות רציפה והתמצאות רחבה ביותר. התקדמות הטכנולוגיה בנושאי האבחון והפעילות בחדר ניתוח היא מהירה מאוד ומהווה פעמים רבות גורם המאיץ שינויים באופן שבו אנו מטפלים.

בגיליון זה, מובא מבחר עבודות וסקירות העוסקות בתתי התחומים בהם אנחנו עוסקים על מנת להדגים את המגוון הרחב של מחלות הבאות לפתחנו ובצדן פתרונות טיפוליים שאנו מציעים.

הקדמה: תיבת הקול היא האתר השכיח ביותר לשאתות באזור הראש והצוואר. שאתות נוירואנדוקריניות מסווגות מבחינה מורפולוגית על פי מקור התאים, לשאתות ממקור אפיתלי וממקור עצבי (פאראגנגליומה). סיווג שאתות נוירואנדוקריניות של תיבת הקול עבר שינויים משמעותיים בשנים האחרונות.

מטרות: לחקור את שאתות תיבת הקול בישראל תוך התמקדות בסוגים המורפולוגיים השונים. לחקור את השאתות הנוירואנדוקרינייות בתיבת הקול שטופלו במרכז רפואי שלישוני, תוך תיאור הסיווג העדכני ונקודות מחלוקת אבחוניות וטיפוליות.

שיטות מחקר: נערכה חקירה רטרוספקטיבית של שאתות תיבת הקול במרכז רפואי שלישוני בין השנים 2016-2007 יחד עם חקירת כלל שאתות תיבת הקול בישראל בין השנים 2014-2005. מפורט הסיווג העדכני של שאתות נוירואנדוקריניות של תיבת הקול , תוך הבנת השינויים שחלו בסיווג במרוצת השנים ומשמעותם.

תוצאות: כ-220 חולים חדשים עם שאתות תיבת הקול אובחנו בישראל בממוצע בשנה בתקופת המחקר. מרבית השאתות (95%) היו של תאי קשקש, אך לא נמצא פירוט נוסף לגבי שאתות נוירואנדוקריניות שונות.

בשנים האמורות, אובחנו בבית החולים הדסה עין כרם שלושה חולים בעשור החמישי לחייהם עם שאת נוירואנדוקרינית של האיזור הסופראגלוטי של תיבת הקול מסוג פרהגנגליומה, קרצינואיד טיפוסי, ושאת נוירואנדוקרינית של תאים קטנים. האבחון, הטיפול וההישרדות מתוארים.

מסקנות: קבוצת השאתות הנוירואנדוקריניות בתיבת הקול אינה אחידה, נדירה ובעלת מאפיינים ייחודים. חוסר הבהירות בתהליכי האבחון, הסיווג והתיעוד של שאתות נוירואנדוקריניות של תיבת הקול, הקיים בעולם, נמצא גם בישראל.

דיון וסיכום: במחקר זה מתואר הניסיון הטיפולי בשאתות נוירואנדוקריניות של תיבת הקול בישראל. הסיווג הנוכחי מצמצם את חוסר ההסכמה בספרות לגבי התיעוד, דרכי הטיפול ותוצאותיו. צוות רב-תחומי, הכולל בין השאר מנתח ראש-צוואר, פתולוג, רופא דימות ואונקולוג מנוסים, הכרחי לאבחון וטיפול.

דרמטוזיס נויטרופילית של הידיים (NDH–Neutrophilic Dermatosis of the hands) היא תסמונת השייכת לספקטרום של דרמטוזות נויטרופיליות. היא מופיעה בגב הידיים והיא צורה נדירה של תסמונת סוויט (Sweet syndrome – SS). בדומה לתסמונת סוויט, גם בדרמטוזיס נויטרופילית של הידיים דווח על קשר למחלה מערכתית, כולל מחלות ממאירות, מחלת כרכשת (מעי גס) דלקתית כרונית, מחלות זיהומיות ותרופות. במאמר זה, אנו מציגים פרשת חולה, מטיפול שלקה בדרמטוזיס נויטרופילית של הידיים, שביטאה מחלה לימפופרוליפרטיבית מסוג ליקמיה לימפוציטית כרונית (Chronic lymphocytic leukemia – CLL), שתוארה בחולים ספורים בלבד בקשר עם דרמטוזיס נויטרופילית של הידיים.

מחקרים גנטיים בתאומים יכולים להצביע על השפעת בסיס גנטי או סביבתי של מחלות, ובכללן מחלות עור. בפרשות החולים שלפנינו מוצגים ממצאים בעור בארבעה זוגות תאומים זהים, ומובאת סקירת ספרות על מחקרי תאומים במקרים אלו.

בולוס פמפיגואיד היא מחלה שלפוחיתית אוטואימונית שכיחה המתאפיינת בהפרדה תת אפידרמית ופוגעת בעיקר בקשישים. מדווח במאמרנו על חולה בן 78 שנים הלוקה בבולוס פמפיגואיד, לאחר כישלון טיפולים מקובלים למחלה זו בסטרואידים מקומיים פוטנטיים, בטטראציקלינים, בפרדניזון ובאזאטיופורין. לאחרונה, דווח על טיפול מוצלח באומליזומאב לחולי בולוס פמפיגואיד. אומליזומאב הוא נוגדן חד שבטי ל-IgE המשמש לטיפול בגנחת הסימפונות ובחרלת כרונית, וידוע בפרופיל הבטיחות הגבוה שלו. טיפול באומליזומאב בחולה זה עם בולוס פמפיגואיד עמיד, הביא לנסיגה משמעותית ומהירה במחלתו.