שרית אשכנזי, טליה לוי, ציון בן-רפאל

מח' נשים ויולדות, מרכז רפואי רבין, פתח תקווה

זה כשני עשורים מושקע מאמץ רב בפיתוח תכשירים סינתטיים המעכבים את פעילות ההורמון פרוגסטרון. מראשית פיתוחם עוררו תכשירים אלה מחלוקת מאחר ושימושם הראשון היה לצורך הפסקת הריון בשלביו המוקדמים. מעכבי הפרוגסטרון הפכו את תהליך הפסקת ההריון לזמין יותר תוך שמירה על פרטיות מרבית ונוצר חשש שמא התהליך יהפוך לבלתי מבוקר וייעשה שימוש לרעה בתכשירים אלה.

מיפפריסטון, המכונה גם RU 486 (Romainville, France, Roussel-Uclaf) הוא סטרואיד סינתטי בעל תכונות אנטי פרוגסטטיביות ואנטי גלוקוקוטיקואידיות. תכשיר זה יוצר לראשונה ב-1981 ומאז נעשה בו שימוש בתחומים שונים בגינקולוגיה ובמיילדות. מלבד יתרונותיו בהשראת הפלה, מיפפריסטון נמצא יעיל גם בדיכוי מחלת רירית הרחם (endometriosis), בהקטנת שרירנים ברחם, וכאמצעי למניעת הריון. מיפפריסטון מסייע גם בהבשלת צוואר הרחם ובהשראת לידה בשליש השני והשלישי להריון.

בסקירה זו מובא מיגוון האפשרויות הטיפוליות הכלולות בטיפול במיפפריסטון בתחום הפוריות, הגינקולוגיה והמיילדות. לאחרונה, הותר הטיפול במיפפריסטון במישלב עם פרוסטגלאנדין מיזופרוסטול על ידי משרד הבריאות לצורך הפסקת הריון ש לעד גיל 49 ימים. לאור זאת, עיקר הדגש בסקירה יהיה על הטיפול במיפפריסטון בהוריה זו.

The Chemotherapeutic Treatment of Advanced Hodgkin's Disease

R. Epelbaum¹, N. Haim¹, M. Ben-Shahar¹, I. Valtuch¹, D. Faraggi³, A. Sharabi-Nov³, Y. Ben-Arie², Y. Cohen⁴

Departments of Oncology¹ and ²Pathology, Rambam Medical Center, and Faculty of Medicine, Technion-Israel Institute of Technology; ³Department of Statistics, Haifa University, Haifa; and ⁴Department of Oncology, Soroka University Medical Center, Beer Sheba

Between 1972 and 1994, 121 adult patients with advanced Hodgkin's disease received MOPP (M) combination chemotherapy, MOPP alternating with ABVD (M-A) or MOPP and ABV hybrid (M/A). Radiation therapy was given to 1/3 of them. The median age was 35 years, 58% had stage III and 42% had stage IV disease. Failure-free survival at 10 years was 43.9%. It was 66.7%, 48.4% and 29.9% for patients treated by M/A, M-A and M, respectively. Overall survival at 10 years was 40.8%, and 78.2%, 48% and 27.7% for patients treated by M/A, M-A and M, respectively. Multivariate analysis found age (above or below 65 years) and combination chemotherapy (with or without adriamycin) to be significant prognostic factors. M/A combination was more myelotoxic, while M combination caused more second primaries. Today, 80% of patients with advanced Hodgkin's disease may be cured, with low rate of long-term toxicity.

בן עמי סלע

המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

מדי שנה, כ-40% מכלל המעשנים מנסים, או לפחות מצהירים על רצונם להיגמל מעישון, אך רק כ-6% מתוכם אכן מצליחים במשימה זו לטווח ארוך. גם שיטות הגמילה עם תחליפי-הניקוטין, כגון טבליות הלעיסה או הדיסקיות המוצמדות לעור, העלו את שיעור הנגמלים פי 1.4 עד 2.6 בהשוואה לנוטלי האינבו, אך 80%-70% מבין אלה שחדלו לעשן באמצעות תחליפי-ניקוטין, חזרו תוך שנתיים לשיגרת העישון.

ניסויים לגמילה מעישון באמצעות תרופות נוגדות-דיכאון נמצאים לאחרונה בקו-עלייה. כך לדוגמה, התכשיר nortriptyline התלת-ציקלי, נמצא מכפיל את שיעורי הגמילה, ותוצאות מבטיחות התקבלו עם doxepin ו-fluoxtein. ייתכן, שההצלחה היחסית של נוגדי-דיכאון בגמילה מעישון, מקורה בקשר הגורדי בין דיכאוניות ועישון: מעשנים עם רקע דיכאוני תלויים יותר בניקוטין והצלחתם בגמילה פחותה, שכן דיכאון הוא אחד מתסמיני הגמילה הבולטים אצלם. עישון סיגריות מביא גם כן להפחתת פעילות האנזים monoamine oxidase B במוח במנגנון שאינו שאינו קשור לניקוטין, ובכך משתמרת יותר רמת הדופאמין, בעלת השלכות נוגדות-דיכאון.

Pseudomembranous Colitis: Clinical, Endoscopic and Radiological Correlation - A 2 - Year Experience

Fabiana Benjaminov MD⁽¹⁾, Rivka Zissin MD⁽²⁾, Benjamin Novis MD⁽¹⁾

⁽¹⁾Gastroenterology Institute and ⁽²⁾CT Unit, Meir Hospital, Sapir Medical Center, Kfar-Saba, affiliated to the Sackler School of Medicine, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel

Abstract: The incidence rates of pseudomembranous colitis are rising. Early diagnosis and treatment are required for management of this potentially life-threatening disease. This report outlines our 2-year experience (1997-1998) at the gastrointestinal institute with 43 patients diagnosed with pseudomembranous colitis and describes the clinical course and imaging studies.

The group consisted of 25 women and 18 men, aged 34-93 years (mean: 67). Thirty-nine patients were treated with antibiotics. Twelve patients were referred directly to an endoscopic examination with a presumed clinical diagnosis of pseudomembranous colitis (diarrhea, fever and abdominal pain) that was confirmed by colonoscopy. Thirty-one were referred to colonoscopy following abdominal imaging performed to clarify cause of fever and abdominal pain. Twenty-nine patients had an abdominal CT, one had an US and one a barium follow-through. The CT finding suggesting pseudomembranous colitis included colonic mural thickening in 28 patients (71% diffuse versus 29% segmental colitis), with an average wall thickness of 16 mm. Sixteen patients (59%) had pericolonic fat changes and 15 patients (51%) had ascites. All of these patients, except one, had endoscopic findings consistent with pseudomembranous colitis.

Five patients (11.6 %) died due to the severe PMC.

To conclude, as an abdominal CT is often performed in the acutely ill patient, it may arouse the diagnosis of pseudomembranous colitis in the proper clinical setting. Such a suspected diagnosis justifies endoscopic evaluation, which is the most reliable diagnostic examination.

אבי בן-הרוש(1), טלי זילברשטיין(2), מרדכי חלק(2), בוריס קפלן(1)

המח' לנשים ויולדות, מרכז רפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקווה(1), החטיבה למיילדות וגינקולוגיה, מרכז רפואי סורוקה, באר שבע(2)

בסוף שנות ה-60, הציגו Driscoll’O וחב', מדבלין, "חבילת" טיפול וניהול פעיל ללידה ראשונה. לבד מתמיכה פסיכולוגית ומעקב צמוד לאורך הלידה, הוכנסו מספר חידושים מהפכניים; פקיעה מלאכותית של קרומי השפיר (amniotomy) ומתן אוקסיטוצין במינונים גבוהים מוקדם בתהליך הלידה, שהוגבלה ל-12 שעות בלבד. מסקנתם היתה אז, ששיטה זאת יעילה למניעת לידה ממושכת. בניגוד לסברה שרווחה שהגבלת זמן הלידה תוביל לשיעור גבוה יותר של חיתוכי דופן (cesarean section), במהלך שנות ה-70 נמצא, שבעוד שברחבי העולם שיעור חיתוכי הדופן עולה והולך, הרי ששיעור זה נותר נמוך יחסית בדבלין. מאוחר יותר, דיווחה אותה הקבוצה מדבלין, כי למעשה ניהול פעיל הוא זה המוריד את שיעור חיתוכי הדופן. מאז, חלוקות הדעות בדבר יעילות שיטת ניהול לידה זאת והישגיה, לעומת ניהול לידה שמרני וברירני יותר. בסקירה זאת, נעמוד על הקשר שבין ניהול לידה פעיל לשיעור חיתוכי הדופן.

Long-Term Sequelae of Malignant Tumors in Childhood

N. M. Peretz, H. Goldberg, A. Kuten, I. Meller, E. Krivoi, A. Lorber, L. Bentur, A. Lightman, V. Gorenberg, M. Ben Arush-Weyl

Pediatric Hematology-Oncology Dept., Oncology Center, Pediatric Cardiology Unit, Pulmonology and Gynecology Depts., and Pediatric Endocrinology Unit; Rambam Medical Center and Technion-Israel Institute of Technology, Haifa; and Orthopedic-Oncology Unit, Tel Aviv-Sourasky Medical Center and Tel Aviv University

110 children with malignant diseases (leukemia excepted) who survived 5-20 years (median 9) post-therapy were followed (1996-1998). Median age during follow-up was 15 years (range 5-23). The most common malignancies were brain tumors, lymphoma, retinoblastoma and Wilm's tumor.

The 174 late side-effects included endocrine disorders (19%), cognitive impairment (14%), orthopedic dysfunction (12%), alopecia (12%), dental damage (11%), psychological (8%) and neurological (8%) disturbances, and azoospermia or amenorrhea (5%). There was no cardiac or renal damage and no second malignancy.

29% of side-effects were severe. There was significant reduction in quality of life in 54 (49%), in 27 of whom it was severe enough to require psychological intervention. Treatment of brain tumor caused 98 late side-effects in 28 patients (sequelae-to-patient ratio [SPR] 3.3). Most cognitive, endocrine and neurological disorders, and most cases of alopecia, dental and psychological difficulties were in these patients. There were frequent late complications in those treated for retinoblastoma (SPR 1.8), and bone or soft tissue sarcomas (SPR 0.8). Those treated for Wilm's tumor had few side-effects (SPR 0.4).

Late side effects were most frequent after radiation, reaching as high as SPR 2.4. It averaged only 0.5 in those treated with chemotherapy alone or in combination with surgery.

Reduction of late side-effects in these patients requires using less toxic modalities, as long as cure rate is not compromised. When considering secondary strategies, screening for early detection of late complications would enable immediate solutions, such as hormonal replacement or providing compensating skills for post-treatment disability.
 

בן-עמי סלע

המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

החשיבות של יציבות המירקם החוץ-תאי (extracellular matrix, להלן EMC) בשמירת שלמות דופן כלי הדם מוכרת היטב, בין השאר מהבנת מחלות בהן נפגעת שלמות EMC, כמו לדוגמה בתיסמונת Marfan. כשמעלים את נושא ה- EMC, מוזכרת בנשימה אחת קבוצת אנזימי המירקם נושאי האבץ, MMP, בשל חשיבות פעולתם הפרוטאוליטית בפירוק של רוב המרכיבים החלבוניים במירקם האמור. על חשיבותם האבולוציונית של אנזימי MMP תעיד העובדה, שעד היום זוהו 66 אנזימים כאלה החל ביצורים ירודים כמתגים מסוימים, ועד לאדם, בו התגלו עד כה 21 אנזימים ממשפחה זו. במקביל נתגלו  4 חלבוני ריקמה (tissue inhibitors of MMP, או TIMP), היוצרים קשר לא-קוולנטי עם האנזימים האמורים ומנטרלים את פעולתם. אנזימי MMP מופרשים כזימוגנים בלתי-פעילים אנזימית, ושיפעולם נעשה באמצעות פרוטאינאזות אחרות כפלסמין, טריפסין ולפחות MMP ממברנתי אחד שכינויו –MT-MMP, המבקעים פפטיד קצר בזימוגן, ומביאים להתמרתו ל- MMP פעיל. בסקירה קודמת בעיתון זה, ייחדנו מקום לחשיבותם של אנזימי המירקם הללו בתהליך הסרטני, ואילו בסקירה הנוכחית יורחב הדיון למשמעויות של אנזימי MMP בהיבטים אחדים של כלי הדם.
 

למעלה מ- 40,000 נשים נפטרו בשנה האחרונה מסרטן השד בארצות הברית. עובדה זו מעמידה את סרטן השד כסרטן השכיח ביותר בנשים והשני כגורם לתמותה מסרטן בנשים. נשים מעל גיל 60 הן בעלות הסיכון הגבוה ביותר ללקות בסרטן השד ואוכלוסייה זו היא אוכלוסיית המטרה לרוב המחקרים הקליניים שמטרתם טיפול מונע. הסיכון במהלך שנות החיים ללקות בסרטן שד פולשני הוא בשיעור של 12%, ולכן כל טיפול שיפחית או יגדיל את הסיכון הנ"ל, הוא בעל השפעה חשובה על בריאות האשה. טיפולים המשפיעים על עלייה או ירידה בסיכון לסרטן השד בנשים בעת חדלון הווסת כוללים: טיפול הורמוני חלופי, כריתת שד כטיפול מונע, ומתן טמוקסיפן וראלוקסיפן. בשנה האחרונה, פורסמו מספר מחקרים בנושא, אותם נסקור במאמר זה.

Folic Acid for Preventing Neural Tube Defects

Ziv Gil, Adi Aran, Orna Friedman, Liana Beni-Adani, Shlomo Constantini

Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University of the Negev, Beer Sheba; Division of Pediatric Neurosurgery, Dana Children's Hospital, Sourasky Medical Center and Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv

Spina bifida and anencephaly are the most common, serious malformations in neural tube defects (NTD). Randomized trials in the last 2 decades have demonstrated that folic acid, 0.4 mg/d, reduces the incidence of NTD by more than 50%. We investigated the use of folic acid and multivitamins containing folic acid in childbearing women.

Of 221 women interviewed, 67 (30%) regularly took pills containing 0.4 mg folic acid. Women with higher educational levels were more likely to take multivitamins with folic acid than were the less educated (p=0.05). Of the women who took folic acid, only 5 (7.5%) used separate folic acid tablets, before and during their pregnancy. The rest used multivitamins containing folic acid. The 5 women who took folic acid separately were college-educated and nonreligious, and they took multivitamins in addition (p>0.05).

Of the women interviewed, 58 (26.2%) were Bedouin of the Negev. 24 (41.4%) of them took pills containing folic acid on a regular basis. This percentage is higher than that in the Jewish women in the study who took folic acid for prevention of NTD (17%; p=0.038).

Most of the women took folic acid after the first trimester. Only a minority took daily periconceptional folic acid. Multivitamins containing 0.4 mg of folic acid were more popular than folic acid tablets alone. This study emphasizes the need for continuing efforts to increase consumption of folic acid and awareness of its benefits among women of childbearing age.

Coloring the Floor of Schlemm's Canal in Deep Sclerectomy

Ben Zion Silverstone

Eye Dept., Shaare Zedek Medical Center, Jerusalem

Increased intraocular pressure in glaucoma, resistant to maximal tolerated medical therapy, can be relieved by deep sclerectomy. Its advantage over classical trabeculotomy is fewer postoperative complications. This probably results from its being relatively noninvasive, since the anterior chamber is not penetrated.

Successful deep sclerectomy requires preservation of the trabeculo-descemetic membrane, which forms part of the floor of Schlemm's canal. Aqueous flows from the anterior chamber across the trabeculo-descemetic membrane and into the ocular venous drainage. Despite the importances of its preservation, during deep sclerectomy it is perforated in 10-15% of cases.

Coloring the endothelium lining the floor of the canal with gentian violet solution improves visualization of the membrane and thus aids in its preservation. Its use makes the procedure easier and should improve results.

Treatment of Phenyl-Ketonuria due to Dihydropteridinereductase Deficiency 

B. Sela, J. Blonder, I. Peled, G. Schwartz

Institute for Pathological Chemistry and Child Development, Sheba Medical Center, Tel Hashomer; Clinical Biochemistry Dept., Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University

Most cases of hyper-phenylalaninemia are due to deficiency of phenyl-alanine hydroxylase that converts phenyl-alanine to tyrosine. This enzymic reaction is facilitated by the co-factor tetrahydrobiopterin (BH₄). A defect in the latter substrate leads to increased phenyl-alanine in 1-2 cases per million live births. Such cases are characterized by a degenerative brain process, and pronounced neurologic symptoms that cannot be prevented by a low phenyl-alanine diet alone.

In 3 male newborns a deficiency of dihydropteridine reductase (DHPR) activity was diagnosed, the last in a sequence of 3 enzymes involved in the formation of BH₄. Successful outcome of treatment as well as the results of failure to diagnose and treat affected newborns are described, with emphasis on the logistic problems involved in mass screening.

Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults Treated with German Multicenter Study Group Protocols

G. Goldstein, O. Shpilberg, P. Raanani, A. Chetrit, I. Ben-Bassat

Institutes of Hematology and of Clinical Epidemiology, Sheba Medical Center and Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a malignant disease whose incidence is relatively low among adults, unlike in children. Adults with ALL have a lower rate of long-term disease-free survival. During the last 20 years, a German multicenter group has shown that their protocol have achieved good results in adult ALL.

We reviewed the medical records of 35 ALL patients, aged 19-63 years, whome we treated with these protocol (1988-1997). The remission rate was 94%. At a median follow-up of 46 months the 2-year overall survival was 54% and the disease-free survival was 94%. Although 2 patients died of bone marrow transplant complications, no death was directly associated with drug toxicity. The main grade 3 or 4 side effects (WHO classification) were neutropenia (91%), thrombocytopenia (71%) and anemia (71%).

With there protocols we achieved high overall and disease-free survival rates, especially in comparison with other reports. Despite the high rate of severe treatment toxicity, there were no fatalities directly related to treatment. These results emphasize the need to concentrate treatment of adult ALL patients in large medical centers with expertise in the use of the complicated treatment protocols required.

Life-Threatening Echovirus 11 Infection During First Month of Life

U. Rubinstein, M. Weisbrod, B. Garty

Neonatal Dept., Laniado Hospital, Kiriat Zans, Natanya; and Pediatrics B, Dept., Schneider Children's Medical Center, Petah Tikva

Infection with Echovirus 11 is mostly asymptomatic, but it may cause a wide variety of clinical diseases, from gastroenteritis to serious diseases such as meningitis and myocarditis. In small infants, especially during the first days of life, echovirus infection may appear as a sepsis-like illness, and cause disseminated intravascular coagulopathy and shock.

We present 2 infants with severe echovirus 11 infections. A 3.5-month old died within 24 hours of shock and probably myocarditis. The other, 6-days old, presented with meningitis, hepatitis and disseminated intravascular coagulopathy. It recovered after treatment with intravenous immunoglobulin.

Echovirus 11 may cause life-threatening infections in small infants. Pediatricians should be alert to the special characteristics of this disease.

Experience with 100 Liver Transplant Recipients 

Ezra Shaharabani, Ziv Ben-Ari, Nathan Bar-Nathan, Alex Yusim, Rivka Shapira, Ran Tur-Kaspa, Zaki Shapira, Eytan Mor

Transplantation Dept., Liver Institute, Rabin Medical Center; and Pediatric Gastroenterology Institute, Schneider Children's Medical Center, Petah Tikva

Liver transplantation is the treatment of choice for end- stage liver disease. During the past 8 years we performed 102 liver transplants in 84 adults and 16 children. In the adults, 9 were combined transplants: 1 a liver-pancreas transplant for type I diabetes, and 8 liver-kidney transplants. In the children, transplants included 5 whole-livers, 5 left-lateral liver segments from living-related donors, 4 reduced-grafts of right or left lobes, and 2 split left-lateral segments.

At a mean follow-up of 31 months (range 1-96) 70 were alive, 3 had died during surgery and 15 during the first postoperative months. Mortality was due to primary graft non-function (7), sepsis (10), intracranial hemorrhage (1), tumors (4), recurrent hepatitis B (2), biliary strictures (2) and chronic rejection (1). The 1- and 4-year survival rates were 79.5% and 69.6%, respectively.

After transplantation, 10 developed biliary stricture (5 corrected by balloon dilatation) and 8 anastomotic stricture (7 corrected by surgery), and there were 2 multiple intra-hepatic strictures. There was hepatic artery thrombosis in 5, including 4 children. In 3, grafts were salvaged by thrombectomy and 2 others underwent re-transplantation. In those who survived transplantation by more than 1-month, recurrent hepatitis B was seen in 6 of 17 (35%) and recurrent hepatitis C in 12 of 19 (63%).

Thus, results of our first 100 liver transplants are similar to those reported by larger centers, showing that in an appropriate setting good results can be achieved by small transplant programs.

High-Dose Chemotherapy and Autologous Stem Cell Trans-Plantation for Refractory and Relapsing Hodgkin's Disease

A. Avigdor, I. Hardan, O. Shpilberg, P. Raanani, I. Grotto, I. Ben-Bassat

Hematology Institute and Hemato-oncology Unit, Sheba Medical Center, Tel Hashomer and Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University

High dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation are widely used in relapsed and primary refractory Hodgkin's disease. We transplanted 42 patients with Hodgkin's disease between 1990-1998. Median follow-up was 31 months (range 1-102). 29 (69%) were transplanted after relapse and 13 (31%) were refractory to first line therapy. Median age at transplantation was 29 years (range 19-58) and 23 (55%) were males.

All were treated with the BEAM protocol (carmustine, etoposide, cytarabine and melphelan). 18 who were in remission received radiotherapy following transplantation. The source of the stem cells was bone marrow in 17% and peripheral blood in 83%. At initial diagnosis: 57% had stage III-IV disease and B symptoms were present in 52%. 75% were treated with MOPP, ABVD or with related versions. Radiotherapy followed in 52%. Prior to transplantation, 45% of the relapsed group were in the advanced stage. 33% and 12% of all patients had lung and bone involvement, respectively.

The complete remission rate was 86% for the 2 groups. 2 (5%) died from transplant-related complications and MDS/AML developed in 2 (5%) after transplantation. The 3-year overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) were 68% and 60%, respectively. The 3-year OS for the relapsed group was 64% compared with 76% for the refractory group, and the 3-year DFS for the relapsed group was 60% vs. 42% for the refractory group (neither difference significant). Radiotherapy following transplantation did not have a beneficial effect on DFS. No prognostic factors for outcome of transplantation were found, most probably due to the limited number of patients and the high variability of disease characteristics.

We conclude that high dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation are effective and relatively safe for relapsed or primary refractory Hodgkin's disease. The DFS at 3 years was longer for those transplanted after relapse than those with primary refractory disease, but not significantly. Patients with primary refractory disease can be salvaged with high dose chemotherapy.