ענת אחירון, מתילדה מנדל ויהודה שינפלד

מרכז טרשת נפוצה, בנק הדם, המח' לרפואה פנימית ב', המרכז למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

טרשת נפוצה היא מחלה אוטואימונית הפוגעת בצעירים, ועקב פגיעה במיאלין מערכת העצבים המרכזית גורמת לנזק נירולוגי מתקדם, במרבית החולים מתבטאת המחלה בהתלקחויות לסירוגין. תיסמונת הנוגדנים כנגד-פוספוליפידיים (תנכייפ), בדומה לטרשת נפוצה, מופיעה בגיל צעיר ומתבטאת קלינית באירועים, פקקתיים-תסחיפיים ובסיבוכים מיילדותיים. קיימת אי-בהירות בסיפרות הרפואית לגבי החפיפה בין שתי המחלות או היכולת לאבחן כל אחת בנפרד, בעיקר כשמאותרים בחולה נוגדנים לפוספוליפידים. המטרה בסקירה הנוכחית היא לברר האם זוהי מחלה אחת או שתי מחלות נפרדות.

הדי אורבך(1), יהודה שינפלד(2)

(1) המח' לרפואה פנימית והיח' לרימטולוגיה, בית החולים ביקור חולים, ירושלים, (2) המח' לרפואה פנימית ב' והמרכז למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

דלקת מיפרקים שיגרונתית (דמ"ש) (rheumatoid arthritis) היא מחלה שיש לאבחנה בשלב מוקדם. עם האיבחון יש להתחיל בטיפול תוקפני הכולל מישלבי תרופות עם השפעות-לוואי אפשריות. עלותן של חלק מתרופות אלו היא גבוהה. רוב המדדים לאיבחון דמ"ש הם קליניים. הגורם השיגרונתי (RF) הוא תבחין המעבדה היחיד הנכלל במדדים המקובלים לאיבחון. תבחין זה מבוצע לעתים בבריאים, אך גם בחולים במחלות אוטואימוניות אחרות ובמחלות זיהומיות.

Antiperinuclear factor (APF) ו-antikeratin antibodies (AKA) הם תבחינים בעלי סגוליות גבוהה שיישומם לא מבוצע כשיגרה בשל אי-הנוחות שבביצועם. ה-APF ו-AKA הם נוגדנים לפילגרין antifilaggrin antiboddies (AFA), הנקשרים למרכיבים המכילים את החומצה האמינית הלא שיגרתית ציטרולין. לאחר השיעתוק על-ידי התסס peptidylarginine deiminase (PAD), מחליף הציטרולין את החומצה האמינית ארגינין, בתהליך של דאימינציה.

נוגדנים עצמיים המגיבים עם קטעים רקומביננטיים של פילגרין שעברו ציטרולינציה, נמצאים באופן סגולי בנסיוב חולי דמ"ש. אלה הם פפטידים ישרים, ההופכים למעגליים כשהחומצה האמינית סרין מוחלפת בציסטאין. שינוי המיבנה מחקה את המבנה התלת-ממדי המקורי של הפילגרין, וכך מתחזקת ויכולת הקשירה של הנוגדן לפפטיד המעגלי.

לאחרונה פותח תבחין ELISA לאיתור הנוגדנים ל- anti (anti-CCP) cyclic citrullinated peptide. בעבודות השונות היתה הרגישות של anti-CCP לאיבחון דמ"ש כ-68%-51% והסגוליות נעה סביב 98%-96% (גבוהה משמעותית מזו של RF). ל-anti-CCP חשיבות במישלב עם תבחין לגורם השיגרונתי בהגברת היכולת לאבחן דמ"ש כבר עם פרוץ המחלה. תבחין זה עשוי לסייע לנבא אילו מהחולים ילקו במחלה ממושכת עם נזק רדיולוגי [?], (מאידך, לא הוכח ש-anti-CCP מהווה מדד לפרוגנוזה גרועה יותר מ- RF). בהוספת התבחין ל-anti-CCP ניתן להקדים איבחון דמ"ש ולהתחיל טיפול ב- modifying anti rhumatic drugs (DMARDs), בהתאם לחומרת התהליך הדלקתי.
 

Following 90 Patients with Antiphospholipid Syndrome: Manifestations of the Disease, Follow-Up of Antibodies Titers and Correlations with Clinical Manifestations in the Israeli Population - Patients in the Sheba Medical Center, Tel Hashomer

Ibrahim Marai, Yair Levi, Gezal Godard, Yehuda Shoenfeld

Department of Medicine B and Research Unit of Autoimmune Diseases, Chaim Sheba Medical Center (affiliated to Tel-Aviv University), Israel.

The antiphospholipid syndrome (APS) is defined by the presence of antiphospholipid antibodies (aPLs) with venous or arterial thrombosis, recurrent pregnancy loss or thrombocytopenia. The syndrome can be either primary or secondary to an underlying condition, most commonly systemic lupus erythematosus (SLE).

The purpose of the study was to review the manifestations of the APS in Israeli patients and to investigate the difference between patients with primary or secondary syndrome. Analysis of the correlation between the manifestations of the disease and the antibody titers [LA (lupus anticoagulant), IgG aCL (anticardiolipin), IgM aCL] was also performed.

In the study there were 90 patients with APS in the Sheba Medical Center. The clinical findings for all patients were recorded according to established protocol.

Results: Arterial thrombotic events were present in 51.1% of the patients; cereberal ischemic attacks were the most frequent arterial events. Venous thrombotic events were present in 45.6% patients; deep venous thrombosis was the most frequent venous event. Obstetric complications were found in 37.3% of patients; the most frequent complication was abortions. The clinical findings of patients with primary or secondary syndrome were similar. Patients with APS associated with lupus had a high prevalence of hemolytic anemia (28.6% v 3.3%; P=0.001), and ANA (antinuclear antibody) (75% v 12.9%; P=0.0001). There was no correlation between the antibody titers (LA, IgG aCL, IgM aCL) and clinical manifestations. The patients received anticoagulant treatment and antiaggregant drugs to prevent recurrence of symptoms. Clinical manifestations in Israeli patients did not differ from those in non-Israeli patients.

Conclusions: Venous or arterial thrombosis and obstetric complications are the most frequent clinical findings in APS. There was no different in clinical manifestations between primary and secondary syndrome. The findings of autoimmune hemolytic anemia and ANA were more frequent in patients with secondary APS. There was no correlation between antiphospholipid antibody titers and manifestations of disease. Overall, the patients require therapy with anticoagulant treatment and antiaggregant drugs. The clinical manifestations were similar in Israeli and non-Israeli patients.

המכון למחלות דרכי העיכול והכבד¹, המח' לאישפוז יום² והמח' לרפואה פנימית³, מרכז רפואי סוראסקי, תל אביב 

TNFα הוא ציטוקין פרו-דלקתי במחלת קרוהן. הפחתה ברמתו מביאה לשיפור במצבם של החולים. Imfliximab הוא נוגדן כימרי חד-שיבטי ל- TNFα

התכשיר ניתן במוסדנו החל בדצבמר 1998 במסגרת פרטנית. עקבנו אחרי החולים ותוצאות הטיפול בהם במטרה להעריך את יעילות ובטיחות התכשיר. התגובה נמדדה על פי מדד פעילות מחלה בחולים שטופלו בשל מחלה פעילה, ועל פי הערכת ההפרשה בחולים שטופלו בשל נצור חיצוני.

יהודה שינפלד

המרכז למחלות אוטואימונית ומח' לרפואה פנימית ב', מרכז רפואי "שיבא", תל-השומר, והפקולטה לרפואה "סאקלר", אוניברסיטת תל-אביב

בשנת 1975, פיתחו קוהלר ומילשטיין את שיטת ההיברידומה, שבאמצעותה ניתן היה לייצר נוגדנים חד-שיבטיים המכוונים (מושרים) ע"י אנטיגן סגולי, לתגלית זו היתה השפעה מדעית ניכרת על כל שטח ברפואה ולכן לא פלא, שלזוג חוקרים זה, שהצעיר שבהם (ד"ר קוהלר) נפטר בינתיים, הוענק פרס נובל ברפואה.

שי שרוט¹, יואב צפמן¹, יהודה שינפלד²

¹המח' למחלות עצבים, המרכז הרפואית תל-אביב, ²מח' לרפואה פנימית ב' והמרכז למחלות אוטואימוניות, בי"ח שיבא, תל-השומר

תיסמונת האנטיפוספוליפידיים, antiphospholipid syndrome (APS) היא מחלה רב-מערכתית שבה מעורבים נוגדנים ואנטיגנים שונים. הפרעה האוטואימונית מתבטאת קלינית באירועים פקקתיים-תסחיפיים נשנים (עורקיים וורידיים), בהפלות עצמוניות נשנות, בתרומבוציטופניה ובכייל גבוה של נוגדנים כנגד פוספוליפידים ((antiphospholipid-antibodies - aPL וכן של נוגד קרישה זאבתי (lupus anticoagulant - LA). התיסמונת יכולה להתרחש משנית למחלות אוטואימוניות אחרות (כמו זאבת אדמנתית מערכתית systemic-lupus-erythematosus (SLE), לממאירויות או לזיהומים וכן כתגובה לתרופות. כשלא נמצאת סיבה ראשונית מעין אלו להתהוות התיסמונת, היא מוגדרת כראשונית (primary APS).

הנוגדנים הנמנים עם משפחת ה- aPL מאותרים בבדיקה שבה נמדדת תגובתיות (reactivity) חיסונית כלפי קרדיוליפין (aCL) ופוספוליפידים למיניהם הטעונים שלילית, בנוכחות או ללא נוכחות  ביתא 2 – גליקופרוטאין או קופקטורים חלבוניים אחרים, או ע"י תגובתיות חיסונית כלפי ביתא 2 – גליקופרוטאין (הידוע כקופקטור חיוני לקישור ה- aPL) או קופקטורים חלבוניים אחרים לבד, או על ידי יכולתם לעכב את מנגנון הקרישה בתבחיני קרישה התלויים בפוספוליפידים (LA=).

לא כל בני-האדם עם aPL יהיו תסמיניים. בסקר פרוספקטיבי של בנק הדם התגלה, שב- 6.5% מהאוכלוסייה הכללית אובחנו בתבחין ELISA נוגדנים מסוג IgP-aPL. לעתים קרובות, יורד כיל-ה- aPLלטווח התקין עם הזמן, ללא אירועים פקקתיים.

בחולים הלוקים ב- APS, דווח על ביטויים קליניים שונים, הכוללים סיבוכים המאטולוגיים, סיבוכים בעור, מחלת מסתמי הלב והיפגעות הכליות. בנוסף, דווח על ביטויים נירולוגיים שונים המערבים בעיקר את מערכת העצבים המרכזית. בסקירה זו, נדונים ההיבטים הנירולוגיים של תיסמונת הנוגדנים האנטיפוספוליפידיים.
 

אורה שובמן, בוריס גילבורד, פנינה לנגביץ', יהודה שינפלד

המח' לרפואה פנימית ב' והיחידה לחקר מחלות אוטואימוניות, המרכז הרפואי שיבא תל השומר והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

מילות מפתח:

נוגדני RA33, RA33, מחלות אוטואימוניות, אורה שובמן, בוריס גילבורד, פנינה לנגביץ', יהודה שינפלד, שובמן, גילבורד, לנגביץ', שינפלד

Diarrheal Disease among Care-Givers at Children's Day- Care Centers 

S. Koton, D. Cohen, M.S. Green

Israel Center for Disease Control, Ministry of Health and Gertner Institute, Chaim Sheba Medical Center, Tel Hashomer; Medical Corps, Israel Defense Forces; Dept. of Epidemiology and Preventive Medicine; Sakler Faculty of Medicine, Tel Aviv University

Diarrheal disease tends to spread from infected children to their families. Due to the increased risk of exposure, children's caregivers in day-care centers may have a higher incidence of diarrhea, particularly when caring for very young children. We therefore examined the incidence of diarrhea and antibodies to Shigella among caregivers in day-care centers, according to age groups of children in their care (<18, 18-34, and >35 months) and in comparison with the general population. 2 studies with a retrospective cohort and seroepidemiological cross-sectional design were carried out. Questionnaires were completed by 401 caregivers in 36% of all WIZO day-care centers. As a measure of past exposure to Shigella, levels of S. sonnei and S. flexneri antibodies were examined in the blood of 110 caregivers (ELISA method).

There was a higher incidence of diarrhea among young children, increasing the potential exposure to diarrheal agents among their caregivers. Nevertheless, no statistically significant differences in diarrhea incidence were found among caregivers of the various age groups during the previous year (p=0.768) and during the previous month (p=0.319), nor in absenteeism due to diarrhea during the last month (p=0.761). Levels of Shigella antibodies were similar among caregivers in all 3 groups. Diarrheal incidence was higher among women in the population control group than among caregivers during the previous year (p=0.005) and month (p=0.067). No statistically significant differences in levels of S. sonnei and S. flexneri antibodies were found between caregivers and women in the control group.

There was no evidence that diarrhea is an occupational hazard for caregivers of young children. An explanation may be the development of protective immunity against common diarrheal agents due to recurrent exposure.
 

Islet Autoantibody Assays in Type I Diabetes can Replace ICA Test

Daniel Lazar, Naomi Weintrob, Natalia Abramov, Sara Assa, Konstantin Bloch, Regina Ofan, Hadassa Ben-Zaken, Pnina Vardi

Institute for Pediatric Endocrinology and Diabetes, Schneider Children's Medical Center, Petah Tikva and Felsenstein Medical Research Center, Tel Aviv University

Islet cell antibodies (ICA) continue to serve as the basis of the principal serological test for definition of active autoimmunity of beta-cells. Its disadvantages are the need for human pancreatic tissue and difficulty in obtaining quantitative results. In the past decade biochemically-defined beta-cell antigens were described, leading to the development of sensitive and specific autoantibody assays, to predict insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM). We examined the value of combined biochemically-based serological assays, such as autoantibodies to insulin (IAA), glutamic acid decarboxylase (GADA) and ICA512 (ICA512A) to replace the traditional ICA assay.

Blood samples of 114 newly diagnosed IDDM patients, aged 12‏5 yrs (range 2 months - 29 years) were tested for ICA (indirect immunofluorescence), IAA, GADA and ICA512A (radiobinding assay). The latter 2 assays were performed using recombinant human [35S]-labeled antigen produced by in vitro transcription/translation. We found that fewer sera scored positive for ICA and/or IAA (80.7%, 92/114) than for 1 or more of IAA, GAD, or ICA512 (88.6%, 101/114). We conclude that combined testing for IAA, GAD and ICA512 can replace the traditional ICA/IAA test to predict IDDM and is helpful in the differential diagnosis of insulin-dependent and noninsulin-dependent diabetes.

Intradermal Hepatitis B Vaccination in Those Not Responsive to Intra-Muscular Vaccination

Hanna Bauer, Israel Potasman, Neora Pick

Infectious Disease Unit, Bnai Zion Medical Center and Faculty of Medicine, The Technion, Haifa

Health care workers are at continuous risk of hepatitis B infection. Currently recommended intramuscular vaccination confers immunity in only 85-90%. We examined the immunogenicity and safety of intradermal vaccination of hepatitis B vaccine in nonresponders. 400 hospital employees who had been immunized as recommended were screened for anti-HBs antibodies and 50 were found seronegative. Each received an intramuscular booster injection and antibody level was measured a month later. Excluded were 33 employees, including 24 late responders, 2 HbsAg carriers and 7 uncooperative employees. 17 employees (mean age 47.1 yrs) then received a series of 3 intradermal injections of Energix B, 0.25 ml in the forearm, 2-3 weeks apart. The mean number of previous intramuscular injections was 4.6±1.4 month later there was a mean titer of 315.4±347.0 miu/ml of antibody in 16/17 workers. Side effects were minimal. Intradermal injection of hepatitis B vaccine for nonresponders seems effective for inducing seroconversion. Its cost-effectiveness for the health care system warrants assessment.