תוצאת חיפוש

אייל ריינשטיין  

המח' לרפואה פנימית ב', מרכז רפואי שיבא, תל-השומר

למערכת האוביקיטין-פרוטאזוס, המעורבת בפירוק חלבונים תוך-תאיים, תפקיד מרכזי בוויסות תהליכים רבים בתא. כגון בקרת מחזור התא, תיקון דנ"א, ביטוי גנים ובקרת ביטוי גנים על קרום התא, פירוק חלבונים על-ידי מערכת האוביקיטין נעשה בשני שלבים עוקבים: צימוד אוביקיטין למצע ופירוק חלבון המטרה המצומד על-ידי הפרוטאזום. עקב מעורבותה של מערכת האוביקיטין במיגוון גדול של תהליכים תאיים, הוכח כי הפרעות בפעילותה עומדות בבסיס הפתוגני של מחלות רבות.

עיכוב פעילות מערכת האוביקיטין הוא בעל פוטנציאל טיפולי רב במחלות שונות; כגון ממאירויות ומצבים דלקתיים. שני מעכבים של הפרוטאזום, PS-519 ו- PS-34נמצאים בימים אלה בשלבים שונים של ניסיונות טיפוליים בחולים הלוקים במיאלומה נפוצה ובחולים שעברו אירועים איסכמיים במוח. בנוסף הוכחה יעילותו של עיכוב הפרוטאזום בחיות מעבדה במיגוון דגמים ניסיוניים של מחלות, כגון ממאירויות, גנחת הסימפונות ודלקת מיפרקים שיגרונתית. דרושים מחקרים נוספים על-מנת לבדוק אם ניתן ליישם דגמים אלו במצבי תחלואה באדם.

בן עמי סלע

המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר, החוג לביוכימיה קלינית, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

בדומה למחלות נפש רבות, המנגנון המולקולתי-ביוכימי העומד בבסיסה של המחלה הדו-קוטבית (Bipolar Disease) רחוק מלהיות מובן, נראה כי למחלה מרכזית זו בתחום בריאות הנפש, הפוגעת ב-1.5% לערך מכלל האוכלוסייה, יש בסיס תורשתי, כפי שעולה בסקרים שנכללו בהם תאומים ומשפחות עם חולים במחלה זו. אך בעוד ששיעור התחלואה בקרב תאומים זהים הוא גבוה יחסית – 61%-75% - הרי ששכיחות המחלה בקרב בני-משפחה מדרגה ראשונה אינה עולה על 1.5%-15%. נתונים אלו מחזקים את ההנחה, שמחלה הדו-קוטבית אינה נגרמת מפגיעה בגן עיקרי יחיד, אלא קשורה בתורשה המושפעת ממספר גורמים. כן נמצא, כי שיעור האמהות הלוקות במחלה הדו-קוטבית שלהן ילדים הלוקים באותה מחלה גבוה יותר משיעור האבות הלוקים במחלה, וכי שיעור הנשים הלוקות במחלה במשפחה כזו הוא גבוה יותר. תורשה בלתי מנדליאנית זו, שהרקע שלה יותר נקבי מאשר זכרי, הביאו את McMahon וחב' להעלות את ההשערה כי הורשת המחלה היא מיטוכונדרית.

חיים עינת, גואנג צ'ן, חוסייני מנג'י 

המעבדה לפסיכופתולוגיה מולקולתית, המכון הלאומי לבריאות הנפש, המכונים הלאומיים לבריאות, בתיסדה, מרילנד

במהלך העשור האחרון התמקדו החוקרים בחקר המחלה הדו-קוטבית (Bipolar disease) במעבירים שניוניים ותוך-תאיים, בהקדישם פחות תשומת לב לתיאוריות מוקדמות יותר הקשורות לאמינים ביוגניים. עדויות רבות שהצטברו מצביעות על מעורבות אפשרית של החלבון קינאזה C (PKC) ושל הנתיבים התוך-תאיים הקשורים בו בפתולוגיה של המחלה הדו-קוטבית.

הסקירה הנוכחית נועדה להציג את העדויות המצביעות על מעורבותו של PKC, בדרגת הפעילות או בפיזור של בטסיות הדם ובמוח, שהיו סגוליות לחולים במחלה דו-קוטבית בהשוואה לבריאים ובהשוואה לחולים במחלות נפש אחרות. טיפול ממושך בליתיום ובוולפרואט, התרופות המקובלות למחלה דו-קוטבית, גרם לירידה ברורה בפעילות PKC בתאים שמקורם באדם ובבעלי-חיים. טיפול במעכבי PKC בבעלי-חיים גרם לשינויים בהתנהגויות כמו-אפקטיביות, כולל ירידה בהשפעותיהם של חומרים מעוררים וירידה בהתנהגויות כמו-הדוניסטיות (שתי ההתנהגויות הללו מקובלות כדגמים להתנהגות דמוית-מאניה בבעלי-חיים). בניסוי המבוקר היחיד בחולי מאניה בבעלי-חיים). בניסוי המבוקר היחיד בחולי מאניה שדווח עליו בספרות הרפואית הודגמו תוצאות מעודדות, שכן טיפול בטמוקסיפן, המעכב PKC, גרם לירידה ברורה ומהירה יחסית בתיסמונת המאנית.

ממחקרים בכל הרמות האפשריות – החל מהמולקולה, המשך בתא ובאורגניזם החי ועד לחולה- מצטברות עדויות המצביעות על המעורבות של PKC ושל הנתיבים התוך-תאיים הקשורים בו במחלה דו-קוטבית. בהתאם, חלבון זה נראה כמועמד מבטיח במאמצים לפיתוח תרופות חדשות וממוקדות יותר לטיפול בלוקים במחלה דו-קוטבית.

בנימין פיורה (1), אלכס רבינוביץ (1), ויקטוריה יאבלסקי(2), מרינה וולפסון (2)

(1) היח' לגינקולוגיה-אונקולוגית, החטיבה למיילדות וגינקולוגיה, (2) המח' למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה, מרכז רפואי סורוקה והפקולטה למדעי-הבריאות, אוניברסיטת בן-גוריון בנגב, באר שבע

חלבוני הלם-חום (heat shock proteins) הם חלבונים המתפקדים כ-'בני לוויה' של מולקולות חלבון (molecular chaperones) בתהליכים תוך-תאיים חיוניים שונים. הם שומרים על קיפול ומיבנה במרחב תקינים של מולקולות חלבון ומסלקים מהתא מולקולות חלבון פגומות. שמם נובע מהעובדה שהם התגלו לראשונה בעת חשיפת תאים לטמפרטורה גבוהה, רך ריכוזם עולה גם בתנאי לחץ אחרים, כגון זיהומים, דלקות, איסכמיה, התמרה ממארת וחשיפה לרעלנים כמו תרופות ציטוטוקסיות. חלבוני הלם-חום מסווגים למשפחות לפי משקלם המולקולתי. ממחקרים שבוצעו עד כה על חלבוני הלם-חום ושאתות ממאירות של איברי-המין הנקביים, ניתן לסכם כדלקמן: 1) בסרטן השחלה כרוך ביטוי-יתר של חלבון הלם-חום-27 בהגברת העמידות לתרופות ציטוטוקסיות ובפרוגנוזה גרועה; 2) בסרטן רירית-הרחם כרוך ביטוי-יתר של חלבון הלם-חום-70  בהתמיינות ובפרוגנוזה גרועות, בעוד שביטוי-יתר של חלבון הלם-חום-27 וחלבון הלם-חום-90 כרוכים בהתמיינות ופרוגנוזה טובות; 3) בסרטן צוואר-הרחם כרוך ביטוי-יתר של חלבון הלם-חום-70 בפרוגנוזה גרועה. חלבוני הלם-חום הם אנטיגנים מובהקים, וייתכן שניתן לנצל תכונה זו, וכן את תכונת קשירתם לחלבוני שאת ולחלבונים שמיוצרים על-ידי נגיפים לצורך פיתוח חיסון כנגד שאתות ממאירות ומחלות אחרות. יתכן שבדיקת הפרשות מצוואר-הרחם לנוכחות נוגדנים מסוג IgA כנגד חלבוני הלם-חום תתרום לגילוי מוקדם של שאתות ממאירות. מכיוון שנוכחות חלבוני הלם-חום בשאתות ממאירות משפיעה על שיגשוג תאי השאת והתגובה לתרופות ציטוטוקסיות, יתכן שפיתוח תרופות מעכבות חלבוני הלם-חום ישפר את הטיפול בשאתות ממאירות.

בן-עמי סלע

טיטין, הגדול בחלבוני גופנו, מורכב מ-27,000 חומצות אמיניות, ומשקלו המולקולתי מגיע לכ-3 מיליון דלטון. דווקא בדל ממדיו הבלתי-מקובלים לא ניתן היה לזהותו ולבודדו בשיטות הביוכיומיות המקובלות, אך מאז שנחשף בשנים האחרונות, מתבררים תפקידיו הביולוגיים המגוונים. חשוב מכל תפקידו של טיטין, כחלבון המהווה כ-10% ממסת השריר, בהכוונת התנועה היחסית של אקטין ומיוזין בהתכווצות השריר המשורטט. ואכן, אזור סגולי במולקולת הטיטין, המכונה PEVK, אחראי על קפיציות יחידת הסארקומר של השריר. תפקיד חשוב אחר מיוחס לטיטין ביציבות מבנה הכרומוסום בתהליך החלוקה מבחינת כושר ההידחסות שלו. ואכן, ביצירת מוטציות מושרות בטיטין, חלה הפרעה ביציבות מבנה הכרומוסום וגדלה שבירותו. בסידרת מחקרים שבוצעו בשנים האחרונות הודגמה חשיבותם של נוגדנים עצמיים לטיטין, המתגלים בנסיוב של חולים במיאסטניה גראביס שהמחלה התפרצה בהם בשלב מאוחר.

ערן סגל

ההודעה של ה-FDA על מתן אישור לתרופה קטיגריס (xigris) של חברת לילי לטיפול באלח דם קשה, היא מהחדשות המרשימות ביותר הנוגעות לטיפול בחולים במצב קשה. הודעה זו באה לאחר פירסום תוצאות מחקר רב-מרכזי, כפול סמיות שלב III, שנערך מטעם חברת לילי ופורסם ב-New England Journal of Medicine בחודש מרס 2001. במחקר זה נמצא, כי התרופה קטיגריס מפחיתה את שיעור התמותה מאלח דם ב- 6% - מ-30% ל-24%.

בן עמי סלע

מוות תאי מתוכנת (apoptosis) (מת"מ), כמנגנון הומאוסטטי המביא למותם המתוכנת של תאים ברקמות תקינות וממאירות כאחד, מווסת על-ידי שני גורמים מנוגדים: מחד-גיסא, משפחת אנזימי caspase, שהם ציסטאין-פרוטאינזות המסייעות לתהליך המת"מ, ומאידך-גיסא, שלוש משפחות חלבונים המעכבות את התהליך: bcl2, חלבוני heat-shock בעיקר HSP-70 ו-HSP-27 – ומשפחת חלבונים מעכבי מת"מ IAP (apoptosis inhibitory proteins). כל אלה עשויים למנוע מת"מ, ובכך להביא לשיגשוג תאים ממאירים ואף לגרום לעמידותם בפני תרופות ציטוסטטיות. חלבוני IAP השתמרו מבחינה התפתחותית מהנגיפים ועד ליונקים. הם מכילים 2-3 רצפים חוזרים העשירים ב- cysteine/histidine, כפי שמוצאים בנגיף baculo, והמכונים BIR (baculovirus repeats IAP). כמו-כן, מכילים חלבונים אלה שייר קצה קרבוקסי הידוע כ- RING finger. משפחת IAP מכילה 5 חלבונים, והאחרון בהם, שהתגל בשנת 1997 במעבדתו של Altieri, הוא ה-SURVIVIN – חלבון ציטופלסמי בעל משקל מולקולתי של 16.5 ק"ד. ייחודו של survivin הוא בעובדה שהוא מכיל BIR יחיד בלבד, והוא חסר את ה-RING finger, אולם בהבדל מחלבוני משפחת IAP האחרים, הוא מתבטא בריקמה עוברית, אך אינו מצוי בתאים בוגרים שעברו התמיינות. כמו-כן, הוא מתבטא באופן ברירני בכל התאים הממאירים שנבחנו עד כה בבני-אדם.

[...]

מאז הפירסום הראשון בשנת 1997, מעורר ה-survivin עניין רב, הן בשל פעילותו במניעת מת"מ והן בנוכחות הסגולית שלו בתאים ממאירים בלבד. ההשערה שחלבון זה יכול לשמש כסמן לממאירויות ואולי אף כמדד פרוגנוסטי להערכת דרגת השאת וחומרתה, הובילה לביצוע מחקרים בסוגי סרטן מגוונים, ובסקירה זו מסוכמות שלוש שנות מחקר ראשונות על חלבון מעניין זה.

רות אמיר (1), אהרן צ'חנובר (1), שי כהן (1,2)

(1) המח' לביוכימיה, הפקולטה לרפואה ברוך רפפורט והמכון למחקר במדעי הרפואה רפפורט, (2) המח' לרפואה פנימית א', מרכז רפואי "כרמל", חיפה

מערכת האוביקיטין, המעורבת בפירוק חלבונים תוך-תאיים, ממלאת תפקיד מרכזי בוויסות של רבים מהתהליכים הפתופיסיולוגים בתא. פירוק חלבון במערכת האוביקיטין הוא סגולי, והוא מתבצע בשני שלבים:

1.    צימוד קוולנטי של מולקולות אוביקיטין מרובות לחלבון המטרה, כאשר הראשונה נקשרת לחלבון המטרה והאחרות נקשרות זו לזו בעקבות הראשונה ויוצרות שרשרת רב-אוביקיטין.

2.    פירוק החלבון המצומד על-ידי מיכלול ה-26S פרוטאזום, תוך מיחזור אוביקיטין חופשי.

הואיל והמערכת מעורבת בפירוק חלבוני מטרה רבים, המעורבים בתהליכים תוך-תאיים שונים, לא מפתיעה העובדה כי הפרעות במערכת זו נקשרו לפתוגנזה של מחלות רבות, ביניהן ממאירויות, מחלות ניווניות של מערכת העצבים המרכזית והפרעות בתגובה החיסונית והדלקתית. למרות שבשנים האחרונות חלה התקדמות רבה בחקר מערכת האוביקיטין, שהביאה לחשיפת מעורבותה בתהליכים פתופיסיולוגיים רבים באדם, עדיין רב הנסתר על הנגלה, ולא ברורים עדיין המנגנונים הביולוגיים המדויקים המובילים להתהוות הפתולוגיות השונות בבני-אדם.