תוצאת חיפוש

חולים עם דיכוי חיסוני הומורלי, כגון אלו הסובלים מחסר בנוגדנים (Hypogammaglobulinemia) או המטופלים בתרופות המדכאות את תאי ,B עלולים לחוות שכפול והפרשה ממושכת של נגיף הקורונה SARS-CoV-2 . הפגיעה ביכולת ייצור תגובת נוגדנים מספקת לסילוק הנגיף מביאה להיותם של מטופלים אלו בסיכון לפתח קורונה ריאתית ממושכת (Persistent pulmonary COVID-PPC) .  תופעה זו תוארה בעיקר בתיאורי פרשות חולים ובסדרות חולים. המודעות לתופעה, הכרת גורמי הסיכון ללקות בה ואופן האבחנה והטיפול- אינם מוכרים דיו בקרב כלל הרופאים.

מאמר זה מציג חמש פרשות חולים עם דיכוי חיסוני הומורלי כבד, אשר חוסנו לפחות בשתי מנות חיסון כנגד נגיף הקורונה, אשר פיתחו קורונה ריאתית ממושכת, שהוגדרה כנוכחות תסמינים נשימתיים ומערכתיים במשך למעלה מ-14 ימים, ולוותה בממצאים דימותיים אופייניים, עם בדיקת COVID-19 PCR  חיובית בבדיקת מטוש אף או בשטיפה ברונכואלוואולרית (BAL-Bronchoalveolar lavage). החולים טופלו בפלסמת מחלימים במסגרת אשפוז, ללא עדות להשפעות לוואי הקשורות לטיפול. שלושה מתוך חמישה חולים חוו שיפור קליני תוך ימים ספורים לאחר המתן. מטופלת אחת הציגה שיפור הדרגתי, והאחרונה נזקקה למספר מנות של פלסמה. בכל המקרים חלה רזולוציה בהצללות הריאתיות בבדיקות הדימות, עם ירידה במדדי הדלקת. סדרת פרשות חולים זו מוסיפה לסדרות קודמות שפורסמו ומחזקת את חשיבות המודעות לאבחנה ולגורמי הסיכון וכן מבססת את יעילות הטיפול בפלסמת מחלימים. בנוסף- מאמר זה סוקר את ההתוויות לטיפול בפלסמת מחלימים בחולים מדוכאי חיסון הלוקים בקורונה ממושכת.

הקדמה: דחיית שתל היא אתגר מרכזי בטיפול במושתלי לב. הדחייה מסווגת מבחינה פתופיזיולוגית לדחייה ברמת התא המתווכת על ידי לימפוציטים, ודחייה הומורלית [1] המתווכת על ידי נוגדנים. נתמקד במאמר זה בדחייה הומורלית המתווכת על ידי נוגדנים המכוונים כנגד אנטיגנים של התורם על פני האנדותל בלב המושתל, לרוב  נוגדנים מקבוצת ה-HLA. הנוגדנים גורמים לדלקת ולנזק לשריר הלב, ובסופו של דבר לפגיעה בתפקוד שריר הלב (מיוקרד) וכן למחלה כלילית בלב המושתל. אבחנת דחייה הומורלית מתבססת על ממצאים פתולוגיים הנצפים בביופסיה של שריר הלב ועל בדיקה סרולוגית. האבחנה הפתולוגית מורכבת משילוב של ממצאים היסטולוגיים ואימונו-היסטוכימיים. הבדיקה הסרולוגית בודקת הימצאות נוגדנים כנגד אנטיגנים של התורם. עקרונות הטיפול בדחייה הומורלית כוללים סילוק או הוצאה מכלל פעולה של הנוגדנים הפתולוגיים, מניעת יצירה של נוגדנים חדשים ועיכוב מסלולי דלקת תלויי לימפוציטים מסוג B ו-T. קו הטיפול הראשון כולל סטרואידים במינון גבוה, גלובולין אנטי-תימוציטי, אימונוגלובולין לתוך הווריד, פלזמפרזיס וריטוקסימאב.

מפרשת החולה: גבר בן 48 אשר עבר השתלת לב מוצלחת ולאחר שנה וחצי החל לפתח דחייה הומורלית קשה יחד עם מחלה כלילית בלב המושתל. ההסתמנות הקלינית הייתה אי ספיקת לב קשה ואירועים כליליים חוזרים. החולה טופל בקו הטיפול הראשון ובהיעדר תגובה קיבל גם טיפול בפוטופרזיס ובורטזומיב, אך ללא הועיל. טיפולים אגרסיביים יותר שיעילותם מוטלת בספק לא היו מעשיים לנוכח מצבו הרפואי הקשה של המטופל, שהסתיים בפטירתו. 

חסר פקטור XI (FXI) הוא הפרעת דמם תורשתית אוטוזומית. הפרעה זו כרוכה בסיכון לדמם מוגבר סביב התערבויות פולשניות/ניתוחיות, בעיקר באתרים המאופיינים בפעילות פיברינוליטית גבוהה. חסר קשה ב-FXI מוגדר בנוכחות רמות פקטור הנמוכות מ-20-15 יב"ל/ד"ל.  בחולים עם חסר קשה ב-FXI המועמדים לניתוח הכרוך בסיכון משמעותי לדמם, הטיפול המניעתי המקובל  מבוסס על עירויי פלסמה או תרכיז FXI (אם זמין). חשיפה לפלסמה ולתרכיז FXI עלולה להוביל ליצירת נוגדנים מעכבים כנגד FXI. תופעה זו מתוארת בעיקר בחולים עם רמות פקטור הנמוכות מ-1 יב"ל/ד"ל, וכרוכה בסיכון לדמם ניתוחי משמעותי שאינו מגיב לתכשירי פלסמה. לנוכח זאת, מומלץ בחולים עם חסר קשה ב-FXI לבצע בדיקות תקופתיות לנוכחות מעכב, בעיקר לקראת התערבויות פולשניות. 

במאמר זה מובאת פרשת חולה, בת 17 שנים, עם חסר קשה ב-FXI, אשר פיתחה נוגדן מעכב ל-FXI בעקבות חשיפה לפלסמה במסגרת ניתוח לכריתת שאת במוח (brain tumor) מסוג מדולובלסטומה. כאשר המטופלת נזקקה להתערבויות פולשניות לאחר התפתחות הנוגדן, הטיפול המניעתי שניתן התבסס על מתן חד פעמי של פקטור VII פעיל רקומביננטי (Recombinant activated Factor VII, rFVIIa, NovoSeven)  במינון נמוך (10 מק"ג/ק"ג), בשילוב עם הקסאקפרון (Tranexamic acid, Hexakapron). המטופלת עברה את ההתערבויות בהצלחה, ללא סיבוכי דמם או אירועי קרישה.

התפתחות נוגדנים מעכבים על רקע טיפול חלופי בעירויי פלסמה או תרכיז FXI בחולים עם חסר קשה ב-FXI, היא תופעה נדירה ומאתגרת מבחינה טיפולית. ניסוחו של פרוטוקול טיפול יעיל לתמיכה המוסטטית בקבוצת חולים זו ואיסוף נתונים על תוצאות ההתערבות, מצריכים שיתוף פעולה רב מרכזי.

צעירה בריאה בת 25 שנים, ממוצא אשכנזי, פיתחה פעילות יתר של בלוטת התריס במהלך טיול בפרו.

במהלך הטיול החלה לקבל טיפול במרקפטיזול במינון 30 מ"ג ביום ואטנולול במינון 100 מ"ג ביום.

כעבור כשבועיים, עם שובה לישראל, בהיותה כבר עם תריסיות-יתר, פיתחה אירוע בודד של היפוגליקמיה תסמינית עם ערך גלוקוזה בגלוקומטר של 50 מ"ג/ד"ל ותגובה חיובית לנטילת סוכר זמין.

בספרות פורסמו פרשות חולים, בעיקר בקרב אוכלוסייה אסיאתית, על הופעת נוגדנים כנגד אינסולין בעקבות טיפול בתרופות שונות, ביניהן מרקפטיזול, והתופעה עלולה לגרום להיפוגליקמיה שלרוב חולפת בהפסקת הטיפול התרופתי האחראי לתופעה.

בפרשת החולה במאמרנו, רמות האינסולין האנדוגני נמצאו גבוהות יחסית לרמות הגלוקוזה, אך לא נמצאו נוגדנים לאינסולין.

שכיחותן של שאתות צומת קיבה-ושט מסוג שאת בלוטית ממארת (adenocarcinoma) עולה בשנים האחרונות באופן ניכר. שאתות אלו הן בעלות פרוגנוזה גרועה, וקווי הטיפול כיום בסוגי שאתות מתקדמות ולא נתיחות הם טיפולים מאריכי חיים בלבד. שאתות רבות מסוג זה מבטאות באופן מוגבר חלבוני קישור מסוג- PDL1 שאחראים על מסלול ההתחמקות של תאי השאת ממערכת החיסון. ביטוי מוגבר זה מעניק אפשרויות טיפול נוספות מתחום האימונותרפיה המתפתח בשנים האחרונות, אשר מותאמות באופן אישי למאפייני השאת ומדגימות עלייה בהישרדות הכוללת הממוצעת. במאמר זה אנו סוקרים פרשת חולה שאובחנה כבעלת שאת צומת קיבה-ושט מסוג שאת בלוטית ממארת מתקדמת ולא נתיחה. בעקבות בירור נמצא, כי שאת זו מבטאת באופן מוגבר את חלבון- PDL1, והוחלט לטפל בחולה זו בנוגדן לקולטן מסוג – PD1. החלטה טיפולית זו הובילה לתגובה מלאה של החולה לטיפול זה ולהיעלמות עדות כוללת למחלה בפרק זמן קצר ביותר.

מטרה: סרטן אורותליאלי גרורתי הוא שאת עם פרוגנוזה עגומה על אף התקדמות באפשרויות הטיפול בשנים האחרונות. צימודי נוגדן-תרופה מהווים גישה טיפולית חדשה המאפשרת מתן כימותרפיה יעילה באופן בררני ישירות לתוך תאי השאת תוך שימוש בקישור לנוגדן חד שבטי כנגד אנטיגן המבוטא ביתר בתא הסרטני בהשוואה לרקמה הבריאה. במאמר זה נסקור את המידע הקיים ופרספקטיבה עתידית לשימוש בצימודי נוגדן-תרופה כטיפול בסרטן אורותליאלי גרורתי.

ממצאים: מספר צימודי נוגדן-תרופה כנגד אתרי מטרה שונים נמצאים בשלבי פיתוח מתקדמים, עם תוצאות מעודדות המראות יעילות ופרופיל השפעות לוואי נסבל. שתי תרופות זכו לאישור FDA בקו מתקדם לסרטן אורותליאלי גרורתי, Enfortumab Vedotin ו-Sacituzumab Govitecan, ונבדקות כיום גם בקו טיפולי מוקדם יותר וגם במשלב עם מעכבי נקודת בקרה חיסונית. משלבים אלה צפויים להיכנס ליישום קליני בעתיד הקרוב.

מסקנות: צימודי נוגדן-תרופה הראו יעילות בטיפול בסרטן אורותליאלי גרורתי וצפויים להשתלב באלגוריתם הטיפולי בשנים הקרובות.

מסוף שנת 2019 הקהילה הרפואית בעולם מתמודדת עם מחלה הקרויה Corona Virus Disease (COVID-19) שנגרמת על ידי נגיף ה-SARS CoV-2. הנגיף עובר מאדם לאדם בעיקר באמצעות נתז נשימתי, גורם לתסמינים שונים ומגוונים, ועיקר התחלואה הקשה והתמותה מופיעה בקרב אוכלוסיות בסיכון.

מחקרים בעולם הראו שקיים ייצוג יתר של בעלי סוג דם A בקרב חולי קורונה וסיכון מוגבר שלהם לסבול מאי ספיקה נשימתית לעומת אפקט מגן לבעלי סוג דם O. בין הטיפולים המקובלים למחלה נמנה גם מתן עירויי פלסמה. בישראל הקים משרד הבריאות פרויקט לאומי של איסוף פלסמה בתהליכי פרזיס ממחלימים בשירותי הדם של מד"א, ואישור הטיפולים, במסגרת ניסוי קליני או כטיפולי חמלה, על ידי ועדת מומחים במשרד הבריאות והצט"מ. עד למועד כתיבת הסקירה טופלו בארץ כ-3,300 חולים, שקיבלו כ- 6,600 מנות פלסמה (שתי מנות לכל חולה). ניתוח ראשוני של נתוני 49 מהם העלה שיפור ב-49% מהחולים, ונמצאה חשיבות לרמת הנוגדנים במנות שקיבלו.

מנות הפלסמה נתרמו על ידי 4,800 תורמים מתנדבים, שב-72.2% מהם נמצאו נוגדנים בבדיקות סרולוגיות, אך נצפתה ירידה של 16.5%/חודש ברמת הנוגדנים בתרומות פלסמה חוזרות.  בניגוד למחקרים שפורסמו בעולם, בארץ לא נמצאה שכיחות יתר של סוג דם A בין התורמים המחלימים לעומת אוכלוסיית תורמי הדם.

למרות שיעור גבוה של מחוסנים באוכלוסיית ישראל, עדיין טיפול בפלסמה ממחלימים מהווה אמצעי זמין לחולי קורונה מאושפזים עם מחלה בינונית או קשה. הפלסמה משמשת גם כמקור לייצור גלובולין עשיר בנוגדנים לטיפול בחולי קורונה או להכנת תכשיר לחיסון סביל מונע לאוכלוסיות בסיכון שלא התחסנה בחיסון אקטיבי מסיבה כלשהי.

גורמים רבים ומגוונים עשויים להשפיע על תפקודה של מערכת החיסון. נהוג לסווג גורמים אלו לשלוש קבוצות עיקריות: גורמים תורשתיים, סביבתיים והורמונאליים. כאשר גורמים המשפיעים על מערכת החיסון חורגים מהשפעתם הפיזיולוגית התקינה, בנוטים לכך מבחינה תורשתית, עלולה להתפתח מחלה אוטואימונית, ובהמשך אף לימפומה. נגיפים הם חלק משמעותי מהגורמים הסביבתיים המשפיעים על מערכת החיסון. עדויות מצטברות לגבי יכולתו של נגיף ה-COVID-19 להשרות גירוי-יתר של מערכת החיסון, וכך להוביל ליצירת נוגדנים עצמיים שעלולים לגרום לטרום מחלה אוטואימונית. השפעה זו של נגיף הקורונה נגרמת בעקבות שתי דרכי פעולה עיקריות: הראשונה, יכולתו לגרום לגירוי-יתר של מערכת החיסון, השנייה, דמיון מולקולארי בין הנגיף לבני אדם. ברבים מהמקרים המתועדים, מודגמת הנטייה של חולי קורונה במצב קשה לפתח נוגדנים עצמיים מרובים שקיימים במגוון מחלות אוטואימוניות, כגון: נוגדנים כנגד מרכיבי גרעין, כנגד פוספוליפידים ורבים נוספים. יתרה מכך, דווח על חולי קורונה רבים שפיתחו מחלות אוטואימוניות. נודעת חשיבות רבה להכרת תופעות אלו בהמשך התמודדותנו עם המגפה.

פוליאנגאיטיס מיקרוסקופית היא מחלה דלקתית אוטואימונית נדירה, המתאפיינת בדלקת נמקית בכלי הדם של מערכות שונות עם הסתמנות אופיינית אשר לעיתים מחקה הסתמנות קלינית של מחלות אחרות. התפתחות וחומרת המחלה יכולות להיות מקלה עד קשה מאוד, עם תהליך דרמטי עד למוות לעתים.

אנו מתארים שלוש פרשות חולים שאובחנו וטופלו במחלקה פנימית אחת בארבע שנים.

חולה אחת הציגה הסתמנות קלינית של לייפת ריאתית ראשונית, הפוליאנגאיטיס המיקרוסקופית אובחנה לאחר התפתחות אי ספיקת כליות. טופלה מבחינת מחלת הכליות בהצלחה, אך מחלת הריאות התקדמה עד אי ספיקה נשימתית ותמותה.

פרשת חולה שנייה היא של חולה עם תסמינים כלליים של בצקת ברגליים חולשה ומדדי דלקת שלאחר שירדה במשקל, פיתחה מונונויריטיס מולטיפלקס, אובחנה וטופלה בהצלחה.

פרשת חולה שלישית היא מטופל שלקה בפוליאנגאיטיס מיקרוסקופית ואי ספיקת כליות סופנית שטופל בציקלופוספמיד וריטוקסימאב ללא טיפול מונע ברספרים שהומלץ. הוא פיתח סיבוך של Pneumocystis jirovecii ונפטר למרות טיפול

בולוס פמפיגואיד היא מחלה שלפוחיתית אוטואימונית שכיחה המתאפיינת בהפרדה תת אפידרמית ופוגעת בעיקר בקשישים. מדווח במאמרנו על חולה בן 78 שנים הלוקה בבולוס פמפיגואיד, לאחר כישלון טיפולים מקובלים למחלה זו בסטרואידים מקומיים פוטנטיים, בטטראציקלינים, בפרדניזון ובאזאטיופורין. לאחרונה, דווח על טיפול מוצלח באומליזומאב לחולי בולוס פמפיגואיד. אומליזומאב הוא נוגדן חד שבטי ל-IgE המשמש לטיפול בגנחת הסימפונות ובחרלת כרונית, וידוע בפרופיל הבטיחות הגבוה שלו. טיפול באומליזומאב בחולה זה עם בולוס פמפיגואיד עמיד, הביא לנסיגה משמעותית ומהירה במחלתו.

הטיפול בתרופות ביולוגיות מסוג נוגדי TNFα כגון infliximab וadalimumab- בילדים הלוקים במחלות מעי דלקתיות גבר מאוד בעשור האחרון. מחקרים רבים במבוגרים ובילדים העלו קשר ישיר בין רמת התרופה הביולוגית בדם לתוצאים רבים בקרב חולים אלו, והוכח שקיימת חשיבות רבה למדידת רמת התרופה ורמת הנוגדנים כנגד התרופה במצבים שונים של חוסר תגובה לטיפול. בסקירה זו מפורטות ההמלצות של האיגוד לגסטרואנטרולוגיה ילדים, בהן ההוריות למדידת רמת תרופות מסוג נוגדי TNFα ונוגדנים כנגדם בילדים עם מחלות מעי דלקתיות. ההמלצה על בדיקות אלו תינתן אך רק על ידי גסטרואנטרולוג ילדים במצבים של עדות לדלקת פעילה על סמך ממצאים קליניים, ממצאי מעבדה, ממצאים אנדוסקופיים או ממצאים בבדיקות דימות. בנוסף אנו ממליצים, כי בזמן הפוגה קלינית וביוכימית ניתן יהיה למדוד רמת תרופה ונוגדנים פעם בשנה. אנו סבורים כי יישום המלצות אלו ייטיב את הטיפול בילדים הלוקים במחלות מעי דלקתיות.

הקדמה: דלקת מוח אוטואימונית מתבטאת לרוב בהופעה חדה וסוערת של פסיכוזה, הפרעת זיכרון ופרכוסים, אך מנעד ההסתמנויות הוא רחב ומגוון. זיהוי נוגדנים כנגד מרכיבים תוך תאיים, תעלות יונים ומרכיבים של פני שטח התא, הוביל להתקדמות בהבנת הפתופיסיולוגיה שבבסיס דלקת מוח אוטואימונית ובאבחון המחלה. טיפול מוקדם בתסמינים ממזער נזק עצבי ארוך טווח, ולכן מודגשת חשיבות האבחנה המוקדמת.

מטרות: סקירת חולים בדלקת מוח אוטואימונית שאושפזו במחלקתנו, לשם אפיון המהלך הקליני והמעבדתי ולגיבוש המלצות לאבחון, תוך התייחסות לקריטריונים הקיימים בספרות כיום. 

שיטות מחקר: בעבודה רטרוספקטיבית זו נסרקו תיקיהם של מטופלים עם אבחנה של דלקת מוח אוטואימונית שטופלו במחלקתנו בין השנים 2018-2008. נכללו מטופלים שעמדו בקריטריונים לאבחנה מוחלטת או משוערת בהתאם למהלך הקליני, ממצאי בדיקות העזר והימצאות נוגדנים אופייניים.

תוצאות: 27 מטופלים עם אבחנה של דלקת מוח אוטואימונית טופלו במחלקתנו בין השנים 2018-2008. לשיעור של 74% מהמטופלים הייתה הפרעת זיכרון אופיינית ול-70% פרכוסים. פסיכוזה נצפתה ב-37% מהמטופלים, אך ב-63% מהמטופלים דווח על שינוי התנהגותי. בקרב 59% מהם נמצא נוגדן כנגד קולטנים המבוטאים על פני שטח התא בנוזל השדרה. במחצית לערך מהמטופלים הודגמו שינויים בבדיקת תהודה מגנטית (59%) וב-33% פלאוציטוזיס בנוזל השדרה. על אף טיפול נוגד חיסון, 63% מהמטופלים נותרו עם חסרים נוירולוגיים.

מסקנות, דיון וסיכום: האבחנה של דלקת מוח אוטואימונית מתבססת בעיקרה על אופן הסתמנות המחלה, ובמקרים רבים נעדרת תימוכין בבדיקות העזר. חשד קליני גבוה והיכולת לקבל החלטה טיפולית בתנאי חוסר ודאות מאפשרים מתן טיפול בעתו והפחתת תחלואה נוירולוגית ארוכת טווח בחולים אלו. בנוסף, מודעות לאבחנה ובירור מתאים מאפשרים זיהוי של מטופלים שהסתמנותם אינה טיפוסית.