תוצאת חיפוש

הגיליון הנוכחי של 'הרפואה' מוקדש לרפואת אלרגיה ואימונולוגיה קלינית. התחום עבר מהפכה של ממש באבחון ובטיפול בשנים האחרונות, ובגיליון זה אנו מביאים בפניכם מאמרי מחקר, פרשות חולים וסקירות שנועדו להציג את הנושאים הנמצאים בחוד החנית שלו. נושאים אלה משליכים על רופאים רבים, כל אחד בתחומו. הדוגמה הקלאסית לכך היא אלרגיה לפניצילין. האופן בו אנו מתייחסים היום לאלרגיה לפניצילין השתנה ללא הכר. מבירור ממושך הכולל תבחינים עוריים במכון אלרגיה, לגישה המכוונת להסרת תיוג שגוי, בצורה מהירה בקהילה, בחדרי המיון, ובחולים מאושפזים. במצבים אחרים באלרגיה ואימונולוגיה קלינית, דוגמת אלרגיה למזון, ההשלכות מתפרשות הרבה מעבר לעבודת הרופא, ונוגעות במרחב הציבורי. מדיניות נכונה של סיכון-תועלת בתחום זה, היא חיונית לשמירת בטיחות המטופלים ולמניעת מגבלות מיותרות בהתנהלות היומיומית. מספר מאמרים בגיליון זה עוסקים באלרגיה למזון, "עושים סדר" בתפישות מוטעות שהשתרשו, ומציגים את ההתפתחויות המשמעותיות שחלו בתחום הן במניעה ראשונית והן בטיפול. הפיתוח של תרופות חדשות (ביולוגיות ואחרות) בשנים האחרונות, הוביל לפריצות דרך בהבנה ובטיפול של מחלות רבות באלרגיה ואימונולוגיה. אלה מוצגים במאמרים העוסקים בתסמונת שפעול תאי פיטום, במחלות אאוזינפיליות (עם דגש על התסמונת ההיפר-אאוזינופילית ועל דלקת כלי דם עם גרנולומטוטיס אאוזינופילית), ובאנגיואדמה תורשתית. במחלות אלה התפתחו שיטות חלוקה חדשות, המבוססות על הבנה טובה יותר של התהליכים העומדים בבסיסן. חשוב לא פחות, ההתפתחויות המרשימות שחלו בטיפול במחלות אלו באמצעות תרופות חדשות, חלקן מבוססות על נוגדנים חד-שבטיים, שינו לחלוטין את המהלך והפרוגנוזה שלהן. לבסוף, בגיליון מובאים מספר מאמרים המספקים הבנה חדשה של מחלות החסר החיסוני. בתחום החסר החיסוני הראשוני, או בשמו המעודכן, "שגיאות מולדות של מערכת החיסון", חלה התפתחות דרמטית בשנים האחרונות, במקביל להתקדמות ביכולת האבחון הגנטי. התפתחות זו מסייעת בהבנה של התפקיד הסגולי של תאי מערכת החיסון, של חלבונים ומתווכים דלקתיים, ושל התהליכים בהם הם מעורבים. זה כולל את ההבנה שהביטוי של מחלות אלה אינו מוגבל לזיהומים חוזרים, ולמעשה הן יכולות להתייצג במגוון ביטויים קליניים כולל מחלות אוטואימוניות, אטופיה, ואף ממאירות. למעשה, פגמים מולדים במערכת החיסון נמצאים היום כבסיס למחלות רבות אשר בעבר לא נתפשו כמחלות חסר חיסוני. על כך נכתב בעיתון Science בשנת 2007, כי "ניתן לומר ששגיאות מולדות של מערכת החיסון הן הכלל, ולא היוצא מן הכלל". אנו מקווים שגיליון זה יסייע בהבנה טובה יותר של האבחנה והטיפול, במחלות בתחום של אלרגיה ואימונולוגיה קלינית, ויסייעו לכל רופא הנתקל במצבים אלה במסגרת תחום עיסוקו.

מחלת common variable immunodeficiency  (CVID) היא מחלת החסר החיסוני השכיחה ביותר. המחלה מתאפיינת בחסר נוגדנים משמעותי עם נטייה לזיהומים חיידקיים חוזרים, בעיקר בדרכי הנשימה. בבסיס המחלה עומדת הפרעה ביכולת ייצור נוגדנים עקב הפרעה בהתפתחות לימפוציטים מסוג B או ביכולתם להתמיין ולהפריש נוגדנים כנגד אנטיגנים חדשים.

לצד החסר החיסוני, מחלת CVID מתאפיינת בדיסרגולציה חיסונית, אשר יכולה להתבטא בהסתמנות אוטואימונית עם מעורבות מערכות גוף שונות, או  בלימפופרוליפרציה עם הגדלת בלוטות והגדלת כבד או טחול. לעיתים הביטויים הקליניים הלא-זיהומיים יכולים להקדים את ההסתמנות הזיהומית או להיות הביטוי המרכזי של המחלה – מצב העלול להביא לעיכוב משמעותי באבחנה ובטיפול. 

בעוד שהטיפול במרכיב החסר החיסוני הוא פשוט ומבוסס על מתן נוגדנים חלופי, הטיפול בהסתמנות הדיסרגולציה מורכב יותר, הן בשל היעדר הנחיות טיפול ברורות והן בשל הצורך בהוספת טיפולים מדכאי חיסון לחולה  עם דיכוי חיסוני בבסיס.

מובאת במאמרנו פרשת חולה ב-CVID, עם ביטויים שונים של דיסרגולציה חיסונית, ונדונה הגישה האפשרית לבירור וטיפול. פרשת החולה מדגישה את מורכבות המחלה, ואת הצורך לראות ב- CVID כמחלה רב-מערכתית, אשר הטיפול בה מצריך שילוב של רופאים מדיסציפלינות שונות עם מודעות למחלה ולסיבוכיה.

מערכת החיסון מורכבת מתאים, מסלולים ביולוגיים ספציפיים ואיברים שונים, המגנים על גופנו מפני מחלות. מחלות אלו עלולות להיות מחלות זיהומיות, אוטואימוניות, דלקתיות, אלרגיות או ממאירות. כל פגיעה ראשונית או משנית באחד ממרכיבי מערכת החיסון גורמת להפרעה חיסונית ולנטייה ללקות במחלות השונות באופן חוזר וחריג. הבסיס הפתופיזיולוגי של הפרעה ראשונית במערכת החיסון נובע מפגם גנטי. לרוב ההפרעה מתבטאת בחוסר פעילות של מערכת החיסון, אך לעיתים היא עלולה להתבטא דווקא בעודף פעילות של גן מסוים ובכך לגרום להפרעה קלינית רב-מערכתית. לכן, הוחלף לאחרונה המונח "חסר חיסוני ראשוני" (primary immunodeficiency – PID) במונח “שגיאות מולדות של מערכת החיסון” (inborn errors of immunity – IEI). קבוצה זו כוללת כיום 559 מצבים קליניים שונים הפוגעים באחת מזרועות מערכת החיסון. השכיחות המוערכת  של מחלות מולדות של מערכת החיסון משתנה לפי סוג המחלה, אך באופן כללי ניתן לומר שמחלות אלו אינן נדירות כפי שנטו לחשוב בעבר ועשויות להופיע בשכיחות 1:1,200 באוכלוסייה הכללית. המחלה החמורה ביותר מבין ה-IEI היא: severe combined immunodeficiency אשר שכיחותה בישראל עומדת על 1:35,000 וניתנת כיום לזיהוי מוקדם באמצעות סקר ילודים. בשנים האחרונות הידע הקליני והמדעי בתחום של IEI התקדם מאוד, כך אופיינו מחלות נוספות ועלתה היכולת לאבחון מוקדם של אלו הלוקים בהן עוד בטרם התפתחו אצלם תסמיני מחלה. השימוש בשיטות אבחון גנטי (החל מריצוף גן בודד באופן מכוון ועד ריצוף אקסומי וגנומי) כחלק בלתי נפרד מהבירור מאפשר להעמיק את הידע על המנגנון הפגוע העומד בבסיסן של מחלות אלו. בעקבות יכולת זו ניתן ליישם טיפולים מתקדמים, ייחודיים, לכל חולה וחולה, המבוססים על הבנת הרקע הביולוגי והגנטי של מחלתו. בשנים האחרונות קיים שיפור ניכר בהישרדות לאחר השתלות מוח עצם. יתר על כן,  טיפול למחלות מסוימות באמצעות החלפה גנטית או עריכה גנטית של גן פגום נמצא בשלבים קליניים ומחקריים שונים והופך לתקווה לריפוי מלא של מחלות שבסיסן גנטי. סקירה עדכנית זו נועדה לסכם היבטים חשובים ועדכונים בנושא מחלות מולדות של מערכת החיסון וכן להציג את הכלים המתאימים לרופאים ורופאות  בהתמחויות השונות, המאפשרים זיהוי מוקדם של חולה החשוד כלוקה בחסר חיסוני ובכך לקדם את האבחון ודרכי הטיפול המיטביים.

עוצמתה של מערכת החיסון הנרכשת, המורכבת מהזרוע התאית (לימפוציטים מסוג T) ומהזרוע ההומורלית (לימפוציטים מסוג B), טמונה ביכולתה לזהות מגוון אינסופי של אנטיגנים זרים ולהגן מפניהם. היא עושה זאת על ידי ייצור מגוון קולטנים עצום של תאי T ו-B, אשר יחד מייצגים את רפרטואר מערכת החיסון הנרכשת. שימוש בטכנולוגיה לריצוף גנטי בתפוקה גבוהה ובעלות נמוכה כדוגמת ריצוף גנטי מהדור החדש, Next generation sequencing (NGS), הביאה לפריצות דרך ברפואה מולקולרית והעצימה את יכולתנו לאפיין באופן מעמיק ומדויק את הרפרטואר החיסוני של מחלות חסר חיסוני, ולזהות בין היתר פגמים בתהליכי יצירת הגיוון המשמעותי.

שגיאות מולדות במערכת החיסון באדם מייצרות למעשה מודל אנושי המאפשר ללמוד על תפקודם של גנים וחלבונים אשר קריטיים לפעילויות מערכת החיסון במצבי חולי ובריאות, ומודל כזה מציג באופן ישיר את ביטויים הקליני. חקר רפרטואר מערכת החיסון הנרכשת בחולים עם חסר חיסוני לימד אותנו על קשרים בין הממצאים הקליניים לגנטיים (גנוטיפ-פנוטיפ), מנגנונים שבבסיס מחלות או ביטויים קליניים מסוימים, מאפיינים דומים בין מחלות בעלות מנגנון דומה במקביל לאפיון חתימה מולקולרית ייחודית למחלה נחקרת. מידע זה הוא מרכיב חשוב בחקר מחלות חסר חיסוני, ותרם לשיפור יכולות האבחון וליצירת טיפול מותאם אישית. עם זאת, ה-NGS הביא עימו לא מעט אתגרים הקוראים לצורך בשילוב של טכנולוגיות מותאמות, כדוגמת פלטפורמות ענן כמו Kusto המאפשרות הטמעת טכניקות בינה מלאכותית.

מגפת הקורונה שהתפרצה בסין בדצמבר 2019 והתפשטה לכל העולם משפיעה על כל אוכלוסיית בני האדם. בקרב ילדים נצפית תחלואה יחסית קלה: שיעור ההדבקה בקרב אוכלוסייה זו נמוך יותר, עם הסתמנות קלינית קלה יותר. תדירות התסמינים היא נמוכה יותר עם מספר לא מבוטל של חולים ללא תסמינים. תינוקות מתחת לגיל שנה מצויים בסיכון מוגבר למהלך מחלה קשה יותר, וכך גם ילדים עם מחלות רקע משמעותיות, כגון ילדים עם חסרים חיסוניים. העברה סב לידתית היא נדירה ואינה כרוכה בתחלואה קשה. מטרת הסקירה היא להציג את המידע שהצטבר עד כה בארץ ובעולם אודות קורונה בילדים.

דפנה מרום, שי אשכנזי

המחלקה לרפואת ילדים א', מרכז שניידר לרפואת ילדים, פתח תקווה, הקתדרה על שם אריה ולאה פיקל למחקר פדיאטרי, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

למרות שינויים משמעותיים שחלו ברפואה המודרנית באבחון המחלות הזיהומיות וביכולת הטיפול בהן, עדיין נודעת חשיבות מכרעת למערכת החיסון האנושית בהגנה מפני מחוללים זיהומיים [3-1]. מורכבותה של המערכת החיסונית ויחסי הגומלין ההדוקים בין גורמים באדם, גנטיים ושאינם גנטיים, וגורמים סביבתיים, מתבהרת והולכת [4]. במשך שנים הכרנו היטב את מערכת החיסון הנרכשת (Adaptive immunity), המספקת הגנה יעילה ביותר וסגולית כנגד מחוללים זיהומיים, עם זיכרון חיסוני למשך שנים, הן באמצעות זרוע הנוגדנים ההומוראלית והן באמצעות הזרוע של התא על ידי לימפוציטים מסוג T. בשנים האחרונות, הובהרה חשיבותה הרבה של מערכת החיסון מלידה או הראשונית (Innate immunity), המורכבת מתאים כגון מאקרופגים, מונוציטים, ניטרופילים, וכן מחלבונים מספר, מתווכי דלקת וגורמי שיעתוק חשובים. לנוכח זאת, אך סביר הוא שמצבי חסר חיסוני יבואו לידי ביטוי בשכיחות מוגברת של מחלות זיהומיות, ובפרט זיהומים פולשניים, עם מהלך חמור בלתי אופייני ותגובה חלקית לטיפול נוגד חיידקים (Antimicrobial), וזיהומים עם מזהמים מזדמנים (אופורטוניסטיים), זאת בנוסף להפרעות אוטואימוניות ומחלות ממאירות [5]. רופאי ילדים ורופאים אחרים, בקהילה ובבתי החולים, מתמודדים עם שאלות שכיחות, כגון מתי יש לחשוד בקיומה של הפרעה במערכת החיסון? מהי הגישה הנכונה לבירור בחולים הללו? האם קיימים טיפולים שיסייעו להם? השאלות מתחדדות לנוכח ההתקדמות הרבה שחלה ביכולות האבחון המתקדמות, ביישום כלים מולקולאריים וביכולות הטיפול העכשוויות.

אורי טוקר^1,4, ננסי אגמון-לוין^2,4 , רז סומך^3,4

¹השירות לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, האגף לרפואת ילדים, מרכז הרפואי שערי צדק, הפקולטה לרפואה, האוניברסיטה העברית, ירושלים, ²מרכז זבלודוביץ למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, ³מחלקת ילדים א', השירות לאימונולוגיה, בית חולים אדמונד ולילי ספרא, מרכז רפואי שיבא תל השומר, מרכז Jeffrey Modell Foundation למצויינות קלינית ומחקרית בתחום חסר חיסוני, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, ⁴האיגוד הישראלי לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, החוג למחלות חסר חיסוני ראשוניות

מערכת החיסון בגוף האדם (המאכסן, Host) מגינה עליו מפני מזהמים שונים, תהליכים אוטואימוניים וממאירים. כל פגיעה במערכת זו מובילה לחסר חיסוני ראשוני או משני, העלולה להביא בתורה לשכיחות מוגברת של מחלות זיהומיות, אוטואימוניות וממאירות. רופאים רבים, בקהילה ובבתי החולים, המטפלים בילדים ומבוגרים הלוקים בזיהומים נשנים, מתלבטים לגבי הגישה הנכונה לבירור וטיפול בחולים אלו. ההבנה הבסיסית והקלינית בתחום החסר החיסוני רחבה מאוד, והיישום של כלים אבחוניים וגנטיים מתקדמים מאפשר אבחון מדויק והתאמת טיפול סגולי. מחלות החסר החיסוני הראשוני נחשבו נדירות. אולם בשונה מהדעה שרווחה, הסתבר בעשורים האחרונים כי הן שכיחות יותר מהצפוי ועשויות להופיע בכל גיל. סקירה זו נועדה לסכם היבטים חשובים ועדכונים בנושא מחלות חסר חיסוני, וכן להציג את הכלים המתאימים, לרופא הקהילה, לרופא הראשוני ולרופא המומחה באימונולוגיה קלינית, לאיתור חולה החשוד כלוקה בחסר חיסוני ואבחונו. בסקירה זו נתמקד בעיקר במגוון מצבי חסר חיסוני הראשוניים, כולל אלו המסתמנים בגיל המבוגר, "דגלים אדומים" המחשידים לחסר חיסוני ראשוני, הבירור הבסיסי הנדרש במצב חסר חיסוני ראשוני, וסקר ילודים לחסר חיסוני של התא, הנחשב כחסר החמור ביותר ("ילדי הבועה"). סימני האזהרה העיקריים שעל הרופא המטפל להכיר כוללים זיהומים נשנים, זיהומים פולשניים, זיהומים עם מזהמים לא טיפוסיים או עם מהלך לא אופייני, תגובה חלקית לטיפול אנטיביוטי וטיפול אנטיביוטי תכוף, אי עלייה במשקל, פטרת, שלשול כרוני או תיפרחת (Rash) לא מוסברת ואנמנזה משפחתית.

יעל שחור-מיוחס¹, שרית רביד², חנא סוהיר², עמאד קסיס¹

¹היחידה למחלות זיהומיות, בית חולים מאייר לילדים, רמב"ם-הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה, ²מחלקת ילדים א', בית חולים מאייר לילדים, רמב"ם-הקריה הרפואית לבריאות האדם, חיפה

זיהום ראשוני בעור על ידי נוקרדיה אינו שכיח בקרב ילדים, ופוגע בעיקר באנשים עם מערכת חיסונית פגועה. המחלה נגרמת על ידי חיידק גראם חיובי שנמצא דרך קבע באדמה, במים ובחומרים אורגניים. לרוב, החיידק נכנס לגוף בעקבות שאיפה לדרכי הנשימה. התפשטות דרך הדם יכולה להופיע באנשים עם דיכוי במערכת החיסון. חדירה ישירה דרך העור אינה שכיחה כלל, בעיקר לא בקרב ילדים.

מדווח במאמרנו על פרשת חולה, ילדה בת שמונה שנים, המתגוררת ביישוב עירוני עם גינה פרטית. הילדה התקבלה לטיפול בנגע מכויב בעור שסביבו סימני דלקת מלווה בכאב, נפיחות וחום. הילדה בריאה, ללא אנמנזה של מחלות ידועות וללא חשיפה לבעלי חיים או נסיעה לטיול, למעט שייט בנהר הירדן שבוע טרם התקבלותה. בתרבית מהנגע צמח חיידק הנוקרדיה (N.Brasiliensis), וכעבור שמונה שבועות של טיפול בטרימטופרים-סולפאמטוקסאזול (רספרים) היא החלימה, ללא סימני הישנות המחלה במעקב ממושך.