יעל גוזלן¹, אלה מנדלסון^1,2, זיו בן ארי^3,4, ארנה מור¹

¹המעבדה המרכזית לנגיפים, שירותי בריאות הציבור, משרד הבריאות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר,  ²בית הספר לבריאות הציבור, אוניברסיטת תל אביב, תל אביב, ³המרכז למחלות כבד, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, ⁴הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, רמת אביב

נגיף ההפטיטיס C הוא הגורם העיקרי להידבקות בהפטיטיס נגיפית כרונית של 150-130 מיליון איש ברחבי העולם. HCV הוא נגיף רנ"א השייך למשפחת ה-Flaviviridae, אשר מכיל כ-9,600 בסיסים המקודדים לחלבונים מבניים ולחלבונים שאינם מבניים. HCV מסווג לשבעה גנוטיפים, מתוכם הנפוץ ביותר הוא גנוטיפ 1. מטרת הטיפול ב-HCV היא להשיג תגובה וירולוגית מתמשכת (SVR), המוגדרת כיום כרנ"א נגיפי שאינו ניתן לזיהוי בנסיוב (בסרום) 12 שבועות מתום הטיפול. הטיפולים החדשים פורצי הדרך (DAAs) המכוונים כנגד הפרוטאזה NS3/4A, NS5A, או הפולימראזה NS5B, יכולים להביא ליותר מ-90% SVR. הצלחת הטיפול תלויה בין שאר הגורמים בגנוטיפ ובתת הזן הנגיפי, ובמחסום הגנטי לעמידות, שעשוי להיות גבוה או נמוך, כתלות במספר המוטציות שייגרמו לעמידות. על מנת לוודא טיפול יעיל, על תת הזן להיקבע לפני תחילת הטיפול. מוטציות עמידות המשפיעות על תרופות ה-DAA החדשות ממוקמות בשלושת חלבוני המטרה שתוארו לעיל. רלוונטיות בדיקת העמידות בחולים נאיביים ל-DAA אינה ברורה דיה, אולם בהנחיות ה-AASLD החדשות מומלץ על בדיקת מוטציית Q80K בחלבון NS3 טרום טיפול ב-Simeprevir, ועל בדיקת מוטציות L31V/A ו-Y93H/N ב-NS5A טרום טיפול ב-Daclatasvir. במקרים של כשל טיפולי ב-DAAs, על אף שהנחיות ה-EASL אינן חד משמעיות, בהנחיות ה- AASLD החדשות מומלץ על בדיקת עמידות של NS3 ו-NS5A לפני הטיפול הבא. איסוף של יותר נתונים בנוגע לתדירות מוטציות עמידות לפני טיפול ב-DAA, ובעקבות כשל נגיפי יסייעו בתכנון ובקבלת החלטות טיפוליות לעתיד ובמיגור פוטנציאלי של ה-HCV.

אורנית כהן-עזרא^2,1, זיו בן-ארי,²¹

¹המרכז למחלות כבד, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן, ²הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, רמת אביב

מחבר מכותב: אורנית כהן-עזרא, המרכז למחלות כבד, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן

המסרים הנלמדים מהמאמר:

1. סמנים ביולוגיים בנסיוב ואלסטוגרפיה מהווים טכנולוגיות חדשות ולא פולשניות להערכת דרגת לייפת הכבד, אשר יכולים להחליף את הליך הביופסיה של הכבד הפולשני.


2. הביומרקרים והאלסטוגרפיה הם אמצעים שווי ערך באבחון לייפת כבד מתקדמת במטופלים עם הפטיטיס נגיפית כרונית.


3. לטכנולוגיות הלא פולשניות אלה יש אף ערך פרוגנוסטי.

מחלות כבד כרוניות גורמות לתחלואה ותמותה משמעותיות ברחבי העולם. הפרוגנוזה והטיפול במחלות כבד כרוניות תלויים בדרגת לייפת הכבד. ביופסיה של הכבד נחשבת ל"מדד הזהב" (Gold standard) להערכת הדרגה של לייפת הכבד, אך בדיקה פולשנית זו כרוכה בתחלואה, ולעיתים רחוקות אף בתמותה, ויש לה מספר מגבלות. בשני העשורים האחרונים חלו התפתחויות משמעותיות בשיטות הלא פולשניות להערכת דרגת לייפת הכבד, בעיקר בהפטיטיס נגיפית כרונית, בניסיון לייצר חלופה או תחליף לביופסיה של הכבד. במאמר סקירה זה אנו מתמקדים בטכנולוגיות השונות הלא פולשניות להערכת הדרגה של לייפת הכבד, כולל הגישה הביולוגית, שבה נעשה כימות של ביומרקרים ללייפת בנסיוב, והגישה הגופנית שבה נמדדת נוקשות הכבד באמצעות אלסטוגרפיה. כן נפרט על דיוק השיטות, יתרונותיהן וחסרונותיהן.

זיו בן ארי

המרכז למחלות כבד, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, תל אביב

מערכת עיתון "הרפואה" מקדישה גיליון זה של דצמבר 2012 למחקרים, קווים מנחים וסקירות מתחום מחלות והשתלות הכבד. כיו"ר החברה, התכבדתי בהכנת מאמר המערכת, שבו נסקרים המאמרים הרואים אור בגיליון זה. במאמרים אלה מוצגת חזית הידע הרפואי שבה אנו נמצאים בכל תחומי העשייה בהקשר למחלות הכבד.

אורנית כהן-עזרא^1,4, יונה אבני², שרה מורגנשטרן³,  זיו בן-ארי⁴

¹מרפאת דגני לרפואה יועצת, שירותי בריאות כללית, חדרה, ²המכון לגסטרואנטרולוגיה, מרכז רפואי וולפסון, חולון, ³המכון לפתולוגיה, מרכז רפואי רבין-קמפוס בילינסון, פתח תקווה, ⁴ המרכז למחלות כבד, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן

תיופורינים הכוללים אזתיופרין ו- 6-mercaptopurine ניתנים כטיפול במושתלי איברים, כנגד מחלות מעי דלקתיות או מחלות מיפרקים וכטיפול אונקולוגי. הפרעות באנזימי כבד מופיעות ב-10%-3% מהמטופלים בתיופורינים והן לרוב ללא משמעות קלינית. תיופורינים עלולים לגרום גם למחלות כבד אחרות, כולל  היפרפלזיה קשרית מתחדשת – Nodular Regenerative Hyperplasia (NRH). זהו סיבוך נדיר יחסית אך קשה. האבחנה של NRH אינה קלה, היות שלרוב המחלה היא אי תסמינית ואין סימנים ביוכימיים או מולקולאריים אבחוניים למחלה. החשד למחלה עולה לרוב כשקיימים תסמינים של יתר לחץ שערי או כשיש מימצא מעבדה מחשיד, כמו עלייה באנזימי כבד או ירידה ברמת טסיות הדם. ביופסיה של הכבד מאפשרת לבסס את האבחנה של NRH.

מדווח במאמרנו על גבר בן 40 שנה, עם מחלת קרוהן, שפיתח NRH תחת טיפול ב-6-MP. הביטוי הראשוני שלNRH  בפרשת חולה זה כלל הפרעה באנזימי כבד וירידה בטסיות הדם. תחילה נעשה ניסיון להפחית את מינון התרופה, אך בשל העובדה שלא היה שיפור בבדיקות מעבדה, הטיפול הופסק. למרות הפסקת הטיפול החולה פיתח דימום מדליות שטופל בגישה אנדוסקופית. 

היות שהטיפול בתיופורינים עלול לגרום להפרעות כבד שונות, חשובה אבחנה מבדלת בין החוליים השונים, כדי לזהות בשלב מוקדם מחלה כמו NRH המחייבת את הפסקת הטיפול בתרופות מקבוצה זו. 

לסיכום: NRH הוא סיבוך נדיר שעלול לסכן חיים בחולים עם מחלת מעי דלקתית (Inflammatory bowel disease – IBD)  המטופלים בתיופורינים.

עמנואל סיקולר¹, צבי אקרמן², מריוס בראון³ יעקב ברוך⁴, רפאל ברוק⁵, ריפעת ספדי⁶,  אמיר שלומאי⁵, זיו בן ארי⁷*

¹מחלקה פנימית ב' והמרפאה למחלות כבד, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה והפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב, באר שבע, ²המחלקה הפנימית, בית חולים הדסה, הר הצופים והפקולטה לרפואה של הדסה והאוניברסיטה העברית, ירושלים, ³המכון למחלות כבד, מרכז רפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקווה והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, רמת אביב, ⁴יחידת הכבד, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם והפקולטה לרפואה רפפורט, הטכניון חיפה, ⁵המכון לגסטרואנטרולוגיה, מרכז רפואי סוראסקי והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, רמת אביב, ⁶יחידת הכבד, בית החולים הדסה עין כרם והפקולטה לרפואה של הדסה והאוניברסיטה העברית, ירושלים, ⁷המכון למחלות כבד, מרכז רפואי שיבא, תל השומר והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, רמת אביב

מיימת היא הביטוי הנפוץ ביותר של הפרת איזון בחולי צמקת הכבד. תוחלת החיים של חולי צמקת הכבד המפתחים מיימת פשוטה היא כ-50% לשלוש שנים. הם עלולים להתפתח מיימת עמידה, הפרעות במלחי הדם, תסמונת כבד-כליה (Hepato-renal syndrome) ודלקת צפק עצמונית. טיפול יעיל במיימת וסיבוכיה עשוי לשפר את התסמינים ואת תוחלת החיים. מובאות בזאת המלצות ועדה מקצועית מטעם החברה הישראלית לאבחון וטיפול במיימת וסיבוכיה.

אלי צוקרמן¹, ריפעת ספדי² , רן אורן³, אורן שבולת⁴ ,יעקב ברוך⁵, רפאל ברוק⁴, יואב לוריה⁶ ,רן טור-כספא ⁷ , סייף אבו מוך ⁸ , דני שובל ², זיו בן ארי ⁹ *

¹היחידה למחלות כבד, מרכז רפואי כרמל ומחוז חיפה וגליל מערבי, שירותי בריאות כללית, הפקולטה לרפואה רפפורט, הטכניון, חיפה, ²היחידה למחלות כבד, בית חולים הדסה עין כרם, והפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית, ירושלים, ³המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, בית חולים הדסה עין כרם, והפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית, ירושלים , ⁴היחידה למחלות כבד, מרכז רפואי סוראסקי והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, רמת אביב, ⁵יחידת הכבד, רמב"ם, הקריה הרפואית לבריאות האדם והפקולטה לרפואה רפפורט, הטכניון, חיפה, ⁶היחידה למחלות כבד, בית חולים שערי צדק, ירושלים, ⁷המכון למחלות כבד, מרכז רפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקווה והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, רמת אביב, ⁸היחידה למחלות כבד, בית חולים הלל יפה, חדרה, ⁹המכון למחלות כבד, מרכז רפואי שיבא, תל השומר והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, רמת אביב

הטיפול המקובל עד היום כנגד זיהום כרוני בנגיף דלקת כבד C, Standard Of Care therapy (SOC), כולל טיפול ב-Pegylated interferon alpha (pegIFNα-2a/2b) וב-Ribavirin (RBV) למשך 48-24 שבועות, בהתאם לגנוטיפ הנגיפי. טיפול זה כרוך בהשפעות לוואי ומוביל להשגת Sustained Virologic Response (SVR) רק ב-40%–50% מהמטופלים עם גנוטיפ 1. פיתוח תרופות נוגדות נגיפים (אנטי-ויראליות) הפועלות ישירות נגד אתרים החיוניים למעגל החיים של נגיף ההפטיטיס C, ה-Direct Acting Antiviral agents (DAAs), הוביל לאחרונה לפריצת הדרך גדולה בטיפול בזיהום הכרוני בנגיף. ה-DAAs מסווגים לשתי קבוצות עיקריות: מעכבי פולימרזות ומעכבי פרוטיאזות. תוצאות מחקרים קליניים מעידות על כך שטיפול בתרופות החדשות מקבוצת מעכבי הפרוטיאזות (Telaprevir ו-Boceprevir) במישלב עם ה-SOC במטופלים עם גנוטיפ 1, הוביל לשיפור משמעותי בשיעור השגת SVR בקרב מטופלים שטופלו לראשונה ("נאיביים") (70%) ובמטופלים "מנוסים". הטיפול במעכבי הפרוטיאזה מאפשר קיצור של משך הטיפול בקבוצות מטופלים מסוימות. על פי הנחיות משרד הבריאות בישראל, המישלב בין Telaprevir (Incivo) אוBoceprevir   (Victrelis) לבין  pegIFNα-2a/2b  וריבווירין  הוא היום סטנדרט הטיפול החדש בזיהום כרוני בנגיף דלקת כבד C, גנוטיפ 1. מוצגים  בזאת המלצות ועדה מקצועית מטעם החברה הישראלית לטיפול הסטנדרטי החדש בזיהום כרוני בנגיף דלקת כבד C (הפטיטיס C), גנוטיפ 1.

זיו בן ארי 

המרכז למחלות כבד, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן 

מחלת כבד מאלכוהול היא הגורם העיקרי במדינות המערב לתמותה הקשורה לכבד. ארגון הבריאות העולמי מדווח, שהתמותה העולמית עקב מחלת כבד מאלכוהול מגיעה לשיעור של 3.8%. באירופה ובארה"ב, מחלת כבד מאלכוהול מהווה את ההוריה השנייה בשכיחותה להשתלת כבד.

קיים קשר ברור בין כמות האלכוהול היומית הנצרכת לבין הסיכון לפתח מחלת כבד כרונית. צריכת אלכוהול בינונית (25 גרם של אלכוהול ביום לאורך שנים) מגדילה באופן משמעותי את הסיכון לפתח מחלת כבד מאלכוהול. הסיכון לפתח מחלת כבד מאלכוהול ממשיך לעלות באופן יחסי לכמות האלכוהול הנצרכת כל יום, כך שצריכה של 50 גרם ליום מעלה את הסיכון פי שניים, וצריכה של 100 גרם אלכוהול ביום מעלה את הסיכון פי חמישה.

דניאל ארז¹* , זיו בן ארי³, רחל מיכוביץ¹, איתן מור²

¹הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, ²מחלקת השתלות איברים, מרכז רפואי רבין, בית חולים בילינסון, פתח תקווה, ³מכון הכבד, מרכז רפואי רבין, בית חולים בילינסון, פתח תקווה

*עבודה זו היא חלק מעבודת הגמר לתואר ד"ר לרפואה של דניאל ארז

רקע: בספרות מקובל להפריד בין הסיכון לתמותה במהלך המתנה להשתלת כבד לבין סיכויי ההישרדות לאחר ההשתלה. חיזוי התמותה מרגע הרישום להשתלה, הכולל את התמותה במהלך המתנה להשתלה ולאחריה, יכול לסייע בקבלת החלטה באשר להשתלת כבד מן החי. מדד ה- MELD, שנועד להעריך את חומרת מחלת הכבד, נמצא כמודל אמין לחיזוי תמותה בתוך שלושה חודשים של החולים הממתינים להשתלת כבד. במציאות של מאגר תורמים מוגבל והמתנה ממושכת להשתלה, כפי שמתרחש בישראל, לא ברור אם מדד זה אמין בבואו לחזות את סיכויי ההישרדות של חולה הנרשם להשתלת כבד.

המטרות בעבודה: לבחון את סיכויי ההישרדות של חולים הנרשמים להשתלת כבד בישראל ולאתר גורמי חיזוי לתמותה, בהתבסס על הנתונים בעת הרישום להשתלה.

שיטת המחקר: חושב שיעור ההישרדות של 197 חולים עם מחלת כבד כרונית, שנרשמו להשתלת כבד במאגר הנתונים בין השנים 2005-2001, במחלקת השתלות במרכז הרפואי רבין. כמו כן, נערכה השוואה בין שיעור ההישרדות של חולים שעברו השתלה ובין חולים שלא עברו השתלה. בנוסף, נעשה ניתוח רב-משתנים לאיתור גורמי סיכון לתמותה, בהתבסס על נתונים דמוגרפיים, רפואיים ומעבדתיים בעת הרישום להשתלה.

תוצאות: במהלך מעקב ממוצע של 50.7 חודשים ממועד הרישום להשתלה, עברו השתלה 123 מבין 197 החולים שנכללו במחקר ו- 74 חולים נוספים לא עברו השתלה. זמן ההמתנה החציוני לחולים שעברו השתלה היה  316 יום. סך הכול 85 (43%) חולים נפטרו: 57 ללא השתלה ו-28 חולים לאחר השתלה (p<0.0001). שיעור ההישרדות למשך שנה וחמש שנים לכלל הקבוצה היו 67% ו-54.6%, בהתאמה. בניתוח רב משתנים נמצאו ניקוד ה- MELD, גיל החולה, רמת האלבומין ונוכחות תסמונת כבד-כליה (Hepatorenal syndrome) כגורמי החיזוי לתמותה בקרב הנרשמים להשתלת כבד.

מסקנות: בישראל, במציאות של המתנה ממושכת להשתלה, המתקרבת לממוצע של כשנה, קרוב לשליש מהחולים נפטרים בעודם ממתינים להשתלה וכ-54% שורדים במשך חמש שנים, עם וללא השתלה. במציאות זו, יש לשקול את הרחבת ההשתלה של כבד מתורם חי. מדד ה-MELD מהווה גורם חיזוי לתמותה גם בהמתנה המוארכת ליותר משלושה חודשים, אם כי יש לבדוק אמינות תוצאה זו במאגר נתונים רחב יותר.

Experience with 100 Liver Transplant Recipients 

Ezra Shaharabani, Ziv Ben-Ari, Nathan Bar-Nathan, Alex Yusim, Rivka Shapira, Ran Tur-Kaspa, Zaki Shapira, Eytan Mor

Transplantation Dept., Liver Institute, Rabin Medical Center; and Pediatric Gastroenterology Institute, Schneider Children's Medical Center, Petah Tikva

Liver transplantation is the treatment of choice for end- stage liver disease. During the past 8 years we performed 102 liver transplants in 84 adults and 16 children. In the adults, 9 were combined transplants: 1 a liver-pancreas transplant for type I diabetes, and 8 liver-kidney transplants. In the children, transplants included 5 whole-livers, 5 left-lateral liver segments from living-related donors, 4 reduced-grafts of right or left lobes, and 2 split left-lateral segments.

At a mean follow-up of 31 months (range 1-96) 70 were alive, 3 had died during surgery and 15 during the first postoperative months. Mortality was due to primary graft non-function (7), sepsis (10), intracranial hemorrhage (1), tumors (4), recurrent hepatitis B (2), biliary strictures (2) and chronic rejection (1). The 1- and 4-year survival rates were 79.5% and 69.6%, respectively.

After transplantation, 10 developed biliary stricture (5 corrected by balloon dilatation) and 8 anastomotic stricture (7 corrected by surgery), and there were 2 multiple intra-hepatic strictures. There was hepatic artery thrombosis in 5, including 4 children. In 3, grafts were salvaged by thrombectomy and 2 others underwent re-transplantation. In those who survived transplantation by more than 1-month, recurrent hepatitis B was seen in 6 of 17 (35%) and recurrent hepatitis C in 12 of 19 (63%).

Thus, results of our first 100 liver transplants are similar to those reported by larger centers, showing that in an appropriate setting good results can be achieved by small transplant programs.

Liver Allografts from Donors older than 60: Benefits and Risks

Eytan Mor, Dan Shmueli, Ziv Ben-Ari, Nathan Bar-Nathan, Ezra Sharabani, Alexander Yussim, Boris Dorfman, Ran Tur-Kaspa, Zaki Shapira

Transplantation Dept. and Institute of Liver Diseases, Rabin Medical Center, Beilinson Campus; and Sackler School of Medicine, Tel Aviv University

With limited organ resources and an increasing number of candidates for liver transplantation, the world-wide trend is towards using liver allografts from donors older than 60 years. This strategy, however, may be hazardous because of the known correlation between advanced donor age and graft dysfunction. Since January 1996, each of 5 patients received a liver allograft from a donor older than 60 years. Preservation time in these cases was shortened as much as possible and liver allografts were used only if there were no other potential risk factors for primary nonfunction. Mean cold ischemic time was significantly shorter in this donor group (7.8 hrs) than for livers from 28 younger donors (10.2 hour; p<0.01). 3 of the 5 grafts from older donors had normal function immediately. The other 2 initially had biochemical features of preservation injury, but graft function returned to normal within the first week after transplantation. All 5 patients currently have normal graft function, with follow-up ranging from 3-8 months. There was no difference between the 5 recipients of grafts from older donors and 28 adult recipients of grafts from younger donors in extent of preservation injury and in immediate graft function. We conclude that in countries with limited organ resources, such as Israel, liver allografts from older donors can be used within defined limits and minimal preservation time.