מספר חולי סוכרת מסוג 2 נמצא במגמת עלייה ניכרת ברחבי העולם עקב השמנת יתר והרגלי תזונה לקויה. מחלת הסוכרת נחשבת לגורם העיקרי למחלות כליות סופניות. 40% מהמטופלים ברחבי העולם יזדקקו לטיפול חליפי בדיאליזה או השתלת כליה בטווח של עשרים שנים ממועד אבחון הסוכרת. נפרופתיה סוכרתית בשלב מוקדם מאופיינת בסינון יתר עקב היפרגליקמיה עם מיקרו-מאקרו אלבומינוריה עד פרוטינוריה. בהמשך, עם הזמן מופיע יתר לחץ דם, ירידה בקצב סינון הפקעיות (GFR) עד למחלת כליות סופנית.

היפרגליקמיה גורמת לעומס חמצוני מוגבר המתבטא ביצירת רדיקלים חופשיים (ROS) ובשינויים בחילוף החומרים (פחמימות, שומנים וחלבונים). בנוסף, היא גורמת לפעילות יתר של מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS) בכליה. לאחרונה חלה התעניינות מוגברת בתהליך האוטופגיה autophagy)) ובמיוחד Autophagy related 5 (Atg5). רמת החלבון ו/או ביטוי הגן Atg5 המקודד לחלבון זה ונחשב לגן מרכזי בבקרת תהליך האוטופגיה. ירידה בפעילות האוטופגיה עלולה להוביל לסיבוכי סוכרת אופייניים כגון מחלת כליות ורשתית סוכרתית. כאשר רמת הגלוקוזה בדם תקינה, אוטופגיה מהווה מנגנון הגנה חשוב ביותר בתאי האפיתל בכליה, ובכללם הפודוציטים, תאי האבוביות והמזגיום.

משפחת התרופות החדשות בשימוש נרחב לאחרונה ה-SGL2Tis מפחיתים את סינון הפקעיות האופייני להיפרגליקמיה. מחקרים פרה-קליניים וקליניים המתמקדים בטיפול ב-SGLT2I הוכיחו בעקביות הפחתה באלבומינוריה ושמירה על תפקוד הכליות. עיכוב SGLT2 עשוי להוביל לשינויים מולקולריים חיוביים בתאים פודוציטים ובתאי האבובית הקריבנית (פרוקסימלית). כמו כן, קיימת אפשרות כי עיכוב SGLT2 עשוי להשפיע ישירות על אוטופגיה בסיסית בפודוציטים ובתאי PCT באמצעות חלבון.Atg5

מטרת הסקירה שלנו היא לחדד חשיבות התחלת טיפול תרופתי ממשפחת בולמי ספיגת נתרן סוכר באבובית הקריבנית של הכליה כקו ראשון בנפרד או במשלב עם תרופות אחרות

רווית רייטר¹, דורון רימר^2,3, נינה בולמן^2,3, ליזה קאלי^2,3, מיכאל רוזנבאום^2,3, יצחק רוזנר^2,3, מאג'ד עודה^1,3, גלב סלובודין^1,3

¹מחלקה פנימית א', בית חולים בני ציון, חיפה, ²היחידה לרימטולוגיה, בית חולים בני ציון, חיפה, ³הפקולטה לרפואה רפפורט, טכניון, חיפה

הקדמה: ריטוקסימב היא אחת התרופות הביולוגיות הניתנות כטיפול בדלקת מיפרקים שגרונתית. ריטוקסימב מאושרת לטיפול בחולים אלה במישלב עם מתוטרקסט בלבד. הנתונים שפורסמו בספרות הרפואית על יעילותה של ריטוקסימב כטיפול חד תרופתי בחולי דלקת מיפרקים שגרונתית, מועטים. לפיכך, המטרה במחקרנו הנוכחי היא להשוות בין היוותרות (Sustainability) ריטוקסימב כטיפול יחיד או במישלב עם מתוטרקסט (MTX) או לפלונומיד (LEF) בחולים עם דלקת מיפרקים שגרונתית בישראל.

שיטות: נכללו במחקר 35 חולים עם דלקת מיפרקים שגרונתית שקיבלו טיפול משולב בריטוקסימב עם MTX או LEF, ו-26 חולים שטופלו בריטוקסימב כטיפול יחיד ביחידה לרימטולוגיה, בבית החולים בני ציון בין השנים 2013-2007. נערכה השוואה בין שתי הקבוצות בנוגע להיוותרות ריטוקסימב.

תוצאות: היוותרות ריטוקסימב בחולי דלקת מיפרקים שגרונתית לא הייתה תלויה במישלב עם MTX או LEF, ותוצאות דומות הודגמו בחולים שהפסיקו טיפול ביולוגי זה או המשיכו אותו.

מסקנות: ניתן לתת ריטוקסימב כטיפול יחיד לחולים עם דלקת מיפרקים שגרונתית.

דורון רימר¹, גלב סלובודין¹, יצחק רוזנר¹, מיכאל רוזנבאום¹, ליזה קאלי¹, נינה בולמן¹, נזאר ג'יריס¹, עבד עויסאת¹, זהבה וודס²

¹המחלקה לרימטולוגיה, ²והמכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי בני ציון, הפקולטה לרפואה רפפורט, טכניון, חיפה

הקדמה: סמפורינים הם קבוצה גדולה של חלבונים מופרשים הקשורים לממברנה. הסמפורינים זוהו בתחילה בשל חשיבותם בהתפתחות מערכת העצבים ובהכוונה האקסונית, אולם לאחרונה מתרחב הידע על תפקידם בוויסות מערכת החיסון.

סמפורין 7a הוא חלבון המעוגן לממברנה. קיימים שני קולטנים מוכרים לחלבון זה: integrin β1 (CD11b) ופלקסין C1 (Plexin). הקישור של חלבון זה לקולטנים שלו מפעיל מספר תהליכים תומכי דלקת הגורמים לכימוטקסיס של תאים בולעניים, הפקת כימוקינים, שפעול תאים דנדריטיים והשפעה על פעילות תאי T. לאחרונה נמצא, כי סמפורין 7a ממלא תפקיד בלייפת (Fibrosis) הריאה במנגנון הקשור לביטוי TGFβ1 (Tumor growth factor). TGFβ1 נקשר לסמפורין 7a ולקולטנים שלו -Plexin C1 ו- β1 integrin ומפעיל אותם. במודל זה נמצא, כי סמפורין 7a גורם לשגשוג מיאלופיברובלסטים, לתהליך עיצוב מחדש (Remodelling) של נאדיות הריאה ולמוות תאי מתוכנת (אפופטוזיס). הביטוי של סמפורין 7a בחולי טרשת מערכתית (Systemic sclerosis) נבדק עד כה במחקר יחיד על ארבעה חולים עם לייפת ריאה ונמצא מוגבר ברמת ביטוי ה-mRNA במונוציטים של דם היקפי, בפיברובלסטים ובלימפוציטים מסוג B CD19+.

המטרה במחקר: בדיקת ביטוי סמפורין 7a בלימפוציטים מדם היקפי של חולי טרשת מערכתית לעומת קבוצת בקרה של אנשים בריאים, ובדיקת מיתאם ביטוי סמפורין 7a ללייפת הריאה, לייפת העור ומאפיינים קליניים אחרים של המחלה.

שיטות: נבדקו 26 חולי טרשת מערכתית לעומת 10 בקבוצת בקרה בריאה. רמות סמפורין 7a נבדקו על פני תאי B היקפיים באמצעות נוגדנים חד שבטיים (Monoclonal) ל-CD108 ו-CD 19 ועל תאי T היקפיים באמצעות נוגדנים חד שבטיים ל-CD108 ו-CD3. האנליזה בוצעה באמצעות מכשיר FACS. נאספו נתונים דמוגרפיים קליניים ומעבדתיים על החולים באמצעות שאלון מובנה. נבדקו נתוני לחץ דם ריאתי באקו לב, DLCO על פי תפקודי נשימה, קפילרוסקופיה להדגמת תבנית הנימיות (קפילרות) (מוקדמת, פעילה או מאוחרת), אומדן קשיון העור על פי סולם רודנן מתוקנן modified Rodnan Skin Score (mRSS), פעילות המחלה על פי Valentini Activity Index וחומרת המחלה על פי Medsger Disease Severity Scale. בחולים עם ירידה בנפחי ריאה או חשד בהאזנה לפקעיות בבסיסי הריאה בוצעה טומוגרפיה מחשבית להערכת מעורבות של הריאה.

תוצאות: נבדקו עשרה חולי טרשת מערכתית מפושטת (מתוכם שמונה עם מעורבות הריאות) ו-16 חולים עם מחלה מוגבלת לעור לעומת עשרה בקבוצת בקרה בריאה. לא נמצא הבדל סטטיסטי בין הקבוצות מבחינת גיל ומין. לא נמצא הבדל בביטוי סמפורין 7a על פני תאי T בין החולים לקבוצת בקרה – 4.2±6.5% (o<0.35) לעומת2.3±1.1% , ולא נמצא כל הבדל בביטוי סמפורין 7a על פני תאי T בהשוואה בין חולים עם מחלה מפושטת שכללה לייפת ריאה לבין חולים עם מעורבות מוגבלת לעור –2.5±8% (p<0.3) לעומת5.1±14%. בבדיקת ביטוי סמפורין 7a על פני תאי B לא נמצא הבדל בין חולים לבין קבוצת הבקרה – 9.7±9.4% (p<0.12) לעומת 4.9±1.7%. בנוסף, לא נמצא הבדל בביטוי סמפורין 7a על פני תאי B בהשוואה בין חולים עם לייפת ריאה לבין חולים עם מעורבות העור – 9.2±8.1% (p<0.18) לעומת 10±10.2%. לבסוף, לא נמצא מיתאם בין ביטוי סמפורין 7a בין מידת מעורבות העור, פעילות המחלה או חומרתה.

מסקנות: למרות שסמפורין 7a עשוי למלא תפקיד חשוב בתהליך של לייפת הריאה בטרשת מערכתית, לא נמצאו תימוכין לכך במחקר זה ובפרסומים בספרות הרפואית. היקף המדגם המצומצם במחקר זה אינו מאפשר לשלול את האפשרות כי סמפורין 7a ממלא תפקיד בטרשת מערכתית, אך נדרשים מחקרים גדולים יותר שייבדק בהם הביטוי של 7a על פני תאים היקפיים נוספים וברמת הרקמה, על מנת להעריך את התפקיד האפשרי שממלא סמפורין 7a בתהליך של טרשת מערכתית.

גיל בן יעקב¹, דניאלה מונטאנו¹, נעים אבו פריחה¹, אוהד עציון¹, ויטלי דיזינגוף¹, אלכס מושקלו¹, דורון שוורץ ¹, שולמית מוניטין¹, אנה טקצ'יק¹, דורין זילברמן², עמנואל סיקולר², אלכסנדר פיש¹

¹המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, ²מחלקה פנימית ב', מרכז רפואי אוניברסיטאי סורוקה, מסונף לפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב

רקע: במהלך העשור האחרון היווה המישלב של אינטרפרון אלפא מצומד PEG וריבווירין את עמוד התווך של הטיפול בכלל הגנוטיפים של דלקת כבד נגיפית מסוג C. מישלב טיפולי זה היה מוגבל מבחינת היכולת להשיג תגובה נגיפית ממושכת (Sustained Virological Response-SVR) וכרוך בהשפעות לוואי משמעותיות. בשנת 2011 הוכנסו לשגרת הטיפול בדלקת כבד נגיפית C מגנוטיפ 1 שתי תרופות מעכבות באופן ייחודי של פרוטאזה נגיפית, שהיוו פריצת דרך בגישה הטיפולית שהייתה מקובלת עד אותו זמן, שכן תרופות אלה מיקדו לראשונה את המטרה הטיפולית באתרים נגיפיים ייחודיים.

תרופות אלה היוו בסיס למהפכת הטיפול בדלקת כבד נגיפית מסוג C שאנו חווים בשנתיים האחרונות, כאשר הטיפול הפך להיות נטול אינטרפרון, ממוקד בחלבונים נגיפיים, ולפיכך בעל תוצאות של שיעורי מיגור חסרות תקדים במחיר של השפעות לוואי קלות לאין שיעור.

עם קיצו של עידן הטיפול מבוסס השפעול החיסוני באמצעות אינטרפרון ומיקוד מטרת הטיפול בתקיפה ישירה של אתרים נגיפיים ייחודיים, נכון לבדוק את תקופת הביניים אשר בה שולבו הטיפולים ולנתח את תוצאות הטיפול שהושגו. המטרה בכך היא לבחון את המהלך המהיר של התמורות בטיפול בדלקת כבד נגיפית מסוג C, כפלטפורמה לאפשרות טיפול למחלות נגיפיות אחרות נטולות טיפול ממגר. בעבודה רטרוספקטיבית זו, אנו מסכמים את ניסיוננו הטיפולי בחולים בדלקת כבד נגיפית מסוג C גנוטיפ 1, שטופלו במישלב הכולל שפעול חיסוני באינטרפרון עם ריבווירין ועיכוב פרוטאזה נגיפית.

שיטות: בין השנים 2013-2011 טופלו במירפאתנו על פי הפרוטוקול המשולש 55 מטופלים נשאי דלקת כבד נגיפית מסוג C מגנוטיפ 1. עם סיום הטיפול, השלימו מטופלים אלו שישה חודשי מעקב, שבסופם ניתן היה לקבוע את העומס הנגיפי בדמם באמצעות בדיקת PCR. האחרון שבהם נבדק בחודש מאי 2014. המידע נאסף מהרשומה הרפואית המחשבית של כל מטופל ונותח במרכז למחקרים קליניים של המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה.

תוצאות: מתוך 55 מטופלים, 39 קיבלו מעכב פרוטאזה מסוג Telaprevir ו-16 קיבלו מעכב פרוטאזה מסוג Boceprevir. תגובה וירולוגית ממושכת הושגה ב-34/55 מהנכללים במחקר. תגובה וירולוגית ממושכת הושגה ב-47% מנשאי גנוטיפ 1A וב-71% מנשאי גנוטיפ 1B. בשיעור דומה של המטופלים שבהם הושגה תגובה וירולוגית ממושכת, הודגמו בבדיקת METAVIR של הכבד היעדר לייפת/לייפת קלה בביופסיה של הכבד (F: 0-2) או לייפת מתקדמת (F: 3-4). בקרב שישה מטופלים לא בוצעה בדיקת METAVIR. 57% מהמטופלים הנאיבים, 83% מהמטופלים בהם חלה הישנות המחלה ו-57% מהמטופלים בהם לא נצפתה תגובה בטיפול קודם, השיגו תגובה וירולוגית ממושכת בתום שישה חודשי המעקב בעקבות טיפול משולש. לא היה הבדל משמעותי בתגובה בהשוואה בין שני סוגי בולמי הפרוטאזה.

מסקנות: בבחינה לאחור עולה, כי טיפול משולב בדלקת כבד נגיפית מסוג C מגנוטיפ 1 המבוסס על בולמי פרוטאזה נגיפית, אכן הדגים יעילות גבוהה יותר במיגור הנגיף בהשוואה לטיפול כפול המבוסס על שפעול חיסוני בלבד. מישלב זה היווה שלב ביניים במעבר לטיפול פומי מלא המבוסס כולו על עיכוב חלבונים נגיפיים תפקודיים, כפי שניתן בשנתיים האחרונות. טיפול שכזה מביא לשיעורי מיגור גבוהים מאוד במחיר של השפעות לוואי קלות ברוב המטופלים. מישלב טיפולי שכזה מהווה מודל המשלב תגובה חיסונית של המארח יחד עם עיכוב נגיפי ממוקד, ויכול להוות השראה במחלות נגיפיות אחרות חסרות טיפול ממגר עד כה.

דורון רימר, מיכאל רוזנבאום, גלב סלובודין, נינה בולמן, ליזה קאלי, יצחק רוזנר

המחלקה לרימטולוגיה, מרכז רפואי בני ציון, הפקולטה לרפואה רפפורט, טכניון, חיפה

הקדמה: מחלת בירגר היא מחלה דלקתית וחסימתית של כלי הדם, המופיע בגיל צעיר באנשים המעשנים ומערבת את כלי הדם הקטנים והבינוניים – עורקים וורידים כאחד. טרשת עורקים היקפית היא מחלה מרכזית באבחנה המבדלת של מחלת בירגר. פורסמו בספרות הרפואית דיווחים אקראיים על הסתמנות המחלה המערבת גם את כלי הדם המזנטריים.

מפרשת החולה: מובאת במאמרנו פרשת חולה, שלקה בתסמונת ריינו (Raynaud), במחלה איסכמית של הגפיים העליונים והתחתונים, ובאיסכמיה מזנטרית. המהלך הנרחב של המחלה הוביל לנמק של הגפיים התחתונים ולאוטם במעי הדק. בבדיקות אנגיוגרפיות והיסטולוגיות הודגמו מאפיינים המתאימים למחלת בירגר במישלב עם טרשת עורקים היקפית.

דיון: בסקירת הספרות בנושא נמצאו 31 דיווחים על מעורבות עורקים מזנטריים במחלת בירגר. חפיפה בין מחלת בירגר לטרשת עורקים היקפית זוכה לתשומת לב מוגברת בעת האחרונה, ונראה כי חפיפה בין מחלות אלו נדירה, אך קיימת.

סיכום: יש לכלול באבחנה המבדלת של איסכמיה של עורקים מזנטריים הסתמנות נדירה של מחלת בירגר. לנוכח קווים חופפים בהסתמנות הקלינית בין מחלת בירגר לבין טרשת עורקים היקפית, נדרשות ערנות ומודעות לאבחון חולים אלו, במטרה לקבוע להם טיפול מותאם.

Left Ventricular Outflow Tract Obstruction without Left Ventric-Ular Hypertrophy Treated with Ace Inhibitors

Jacob Feldman, Irit Laxer, Abraham Yaretzky

Geriatric Dept., Meir Hospital, Sapir Medical Center, Kfar Saba, and Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University

We describe a very unusual case of sudden, severe worsening of congestive heart failure which was caused by ACE inhibitors. Diagnosis was made by echocardiogram showing a typical picture of dynamic, left ventricular outflow tract obstruction without left ventricular hypertrophy, which disappeared on discontinuing ACE inhibitors. This phenomenon has already been described as a complication of other drugs such as nitrates, commonly used as provocative tests for latent obstructive cardiomyopathy. To our knowledge ACE inhibihave not been described as a causative factor.