תוצאת חיפוש

המחקר התרגומי ברפואה עובר בעשור האחרון תמורות גדולות בעיקר על רקע ההתקדמות הטכנולוגית האדירה שנעשתה בתקופה זו. המחקר האונקולוגי מוביל את חזית המחקר התרגומי בעולם הרפואה ומושפע רבות מההתקדמות הטכנולוגית בשנים האחרונות.

במאמר זה, אנו סוקרים בקצרה את הטכנולוגיות המהוות את הבסיס ל"דור הבא של המחקר התרגומי" (Next generation translational research) באונקולוגיה בעשורים הקרובים והן את המגמות המתפתחות במחקר התרגומי באונקולוגיה, תוך יישום טכנולוגיות אלו. טכנולוגיות חדישות כגון שיטות לאיסוף נתונים מולקולריים רב ממדי (Multi-omics), שימוש בבינה מלאכותית (AI) לעיבוד נתונים וחיזוי, שימוש במחשוב ענן לניתוח נתונים ועוד, מובילות את המחקר התרגומי באונקולוגיה לעידן חדש שבו ניתן לעבד כמות אדירה של נתונים מסוגים שונים וממקורות שונים בו זמנית, וכך לקדם – הן את ההבנה של המנגנונים השונים בבסיס התפתחות הסרטן והן לסייע בפיתוח שיטות לאבחון, טיפול ומניעה.

בעקבות פיתוח הטכנולוגיות הללו, התפתחו מגמות חדשות במחקר התרגומי האונקולוגי, כגון מעבר מפיתוח טיפולים למחקר העוסק באבחון ומניעה של סרטן, מעבר מחקר השאת (Tumor) לחקר סביבת השאת, חקר השאת אורך זמן במקום בנקודת זמן בודדת ועוד. תהליך זה צפוי להתעצם בעתיד עם פיתוחן של טכנולוגיות נוספות ושכלולן של טכנולוגיות קיימות. האתגר העומד בפני החוקרים הוא מציאת המנגנונים המתאימים ליישום איכותי, סטנדרטי ויעיל בטכנולוגיות הללו, באופן שיקדם יישום מהיר לטיוב הטיפול האונקולוגי על כל רבדיו השונים.

המחקר התרגומי ברפואה עובר בעשור האחרון תמורות גדולות בעיקר על רקע ההתקדמות הטכנולוגית האדירה שנעשתה בתקופה זו. המחקר האונקולוגי מוביל את חזית המחקר התרגומי בעולם הרפואה ומושפע רבות מההתקדמות הטכנולוגית בשנים האחרונות.

במאמר זה, אנו סוקרים בקצרה את הטכנולוגיות המהוות את הבסיס ל"דור הבא של המחקר התרגומי" (Next generation translational research) באונקולוגיה בעשורים הקרובים והן את המגמות המתפתחות במחקר התרגומי באונקולוגיה, תוך יישום טכנולוגיות אלו. טכנולוגיות חדישות כגון שיטות לאיסוף נתונים מולקולריים רב ממדי (Multi-omics), שימוש בבינה מלאכותית (AI) לעיבוד נתונים וחיזוי, שימוש במחשוב ענן לניתוח נתונים ועוד, מובילות את המחקר התרגומי באונקולוגיה לעידן חדש שבו ניתן לעבד כמות אדירה של נתונים מסוגים שונים וממקורות שונים בו זמנית, וכך לקדם – הן את ההבנה של המנגנונים השונים בבסיס התפתחות הסרטן והן לסייע בפיתוח שיטות לאבחון, טיפול ומניעה.

בעקבות פיתוח הטכנולוגיות הללו, התפתחו מגמות חדשות במחקר התרגומי האונקולוגי, כגון מעבר מפיתוח טיפולים למחקר העוסק באבחון ומניעה של סרטן, מעבר מחקר השאת (Tumor) לחקר סביבת השאת, חקר השאת אורך זמן במקום בנקודת זמן בודדת ועוד. תהליך זה צפוי להתעצם בעתיד עם פיתוחן של טכנולוגיות נוספות ושכלולן של טכנולוגיות קיימות. האתגר העומד בפני החוקרים הוא מציאת המנגנונים המתאימים ליישום איכותי, סטנדרטי ויעיל בטכנולוגיות הללו, באופן שיקדם יישום מהיר לטיוב הטיפול האונקולוגי על כל רבדיו השונים.

טראומה מינית, ובעיקר פגיעה מינית בתקופת הילדות, שכיחה ביותר בקרב נשים וגברים הסובלים מתחלואה נפשית, כאשר ההערכה המקובלת היא כי בין שליש לשני שלישים מהמטופלים במסגרות בריאות הנפש חוו פגיעה מינית בעברם. בדומה, קיים סיכון גבוה בקרב שורדות טראומה מינית להתפתחות של הפרעות נפשיות כולל הפרעות פסיכיאטריות מז'וריות דוגמת שסעת (סכיזופרניה) ומחלה דו-קוטבית. כמו כן,  לקיומה של היסטוריה של טראומה מינית קיימות השפעות על מהלך המחלה ועל הסכות. טיפול רגיש-טראומה מותאם לשורדי טראומה מינית עשוי להביא להקלה בסבל הנפשי ולשיפור בתסמינים, גם שנים רבות אחרי הפגיעה. אולם למרות השכיחות הגבוהה של טראומה מינית והשפעותיה הנפשיות, קיים תת-אבחון ותת-זיהוי של טראומה מינית במערכות בריאות הנפש בארץ ובעולם, בין היתר בעקבות היעדר הטמעה של תהליכי תשאול אודות היסטוריה של טראומה מינית. במאמר זה מוצגים המאמצים שנעשו בארץ למען קידום תשאול ביחס להיסטוריה של טראומה מינית במהלך אשפוז פסיכיאטרי החל משנת 2015, כחלק מתקן של טיפול מיטיב. המאמר מצביע על הגורמים המעכבים את הטמעת התשאול, ומציג המלצות המבוססות על הספרות העולמית התומכות בקידום הטמעת מודל רפואה רגישת-טראומה ותשאול אודות היסטוריה של טראומה מינית. כמו כן מוצגות  ההנחיות הקליניות ליישום  תהליך התשאול במהלך הקבלה והטיפול באשפוז הפסיכיאטרי.

פגמים מולדים בחילוף החומרים —  Inborn Errors of Metabolism הם קבוצת מחלות גנטיות הנגרמות משינויים גורמי מחלה בגנים המקדדים לחלבונים המעורבים במסלולים ביוכימיים ומטבוליים בתא. אולם בדיקות מעבדה ביוכימיות הן לעיתים בלתי סגוליות. יישום שיטות ריצוף גנטיות מתקדמות בקליניקה Next Generation Sequencing (NGS) כולל Whole Exome Sequencing (WES) הוא יעיל ומאפשר אבחנה מהירה והתאמה של הטיפול לחולים. אנזימים מקבוצת Aminoacyl-tRNA Synthetases  (ARSs) מעורבים בתרגום חלבונים בתא. לאחרונה דווח על השפעה קלינית טובה במתן חומצות אמיניות לחולים עם פגמים ב- ARSs.

בגיליון הנוכחי של 'הרפואה', מובאים מאמרי מחקר מקוריים ומאמרי סקירה, המצביעים על מגמות, חידושים וטכנולוגיות מתקדמות שהוטמעו במחלקות לנוירוכירורגיה בישראל בעשור האחרון. מוצגות ההשלכות של התפתחויות אלה על איכות ובטיחות הטיפול בחולים הנזקקים לניתוחים וטיפולים פולשניים במערכת העצבים המרכזית. המגמות העיקריות הן התכנסות למבנה של תת-התמחויות בנוירוכירורגיה, הטמעת המאמץ הבין והתוך תחומי, פיתוח והטמעה של ניתוחים זעיר-פולשניים, קידום פרוצדורות נוירוכירורגיות טיפוליות שאינן ניתוחיות, יישום של שיטות עבודה וטכנולוגיות המשפרות את יעילות הטיפול ואת בטיחות המטופלים, וקידום ופיתוח תחום ניתוחי הכפיון (אפילפסיה) בישראל.

בגיליון הנוכחי מתפרסמות עבודות מחקר מקוריות שבוצעו במחלקות השונות בישראל ומתפרסמים מאמרי סקירה בנושאים הרלוונטיים.

הקדמה: הגישה המקובלת כיום לטיפול בשאתות במוח (Brain tumors) מתבססת על כריתה נרחבת ככל האפשר, במקביל לשימור התפקוד הנוירולוגי. מיפוי אלקטרופיזיולוגי תוך ניתוחי של הקורטקס מסייע בזיהוי ושימור אזורים החיוניים לתפקוד הנוירולוגי של המטופל. בניסיון לשפר את יכולת הניטור התפקודי במהלך הניתוח, הופיעו בשנים האחרונות, בנוסף למיפוי המסורתי בגרייה חשמלית (ECS), שיטות חדשות למיפוי קורטיקלי המתבססות על רישום ואנליזה של תנודות ספונטניות בפוטנציאל תאי העצב הקורטיקליים בתדרים גבוהים (High Gamma Electrocorticography, hgECOG). מטרת המחקר הייתה לבחון את ההתאמה בין מיפוי ב-ECS למיפוי ב- hgECOGולהדמיית תהודה מגנטית תפקודית (fMRI).

שיטות מחקר: מאגר הנתונים של כל המטופלים שנותחו בערות לכריתת גידול מוחי בין ינואר 2018 לדצמבר 2021 נסרק רטרוספקטיבית. עשרת המטופלים העוקבים הראשונים אשר עברו מיפוי קורטיקלי של תפקוד נוירולוגי ב-ECS ומיפוי המבוסס על hgECOG הוגדרו כקבוצת המחקר. נתונים טרום-, ותוך- ניתוחיים שוחזרו מתוך הרשומות הרפואיות עם דגש על השוואה בין ממצאי המיפוי הקורטיקלי המבוסס על ECS, hgECOG וממצאי fMRI שבוצע לפני הניתוח.

תוצאות: מיפוי מוטורי המבוסס על ECS ו-hgECOG הדגים אזורים מוטורים ב-71.4% וב-85.7% מהמטופלים, בהתאמה. כל תשעת האזורים המוטוריים שהודגמו ב-ECS, הודגמו ב-hgECOG. בשני מטופלים, מיפוי מבוסס hgECOG הדגים אזורים מוטוריים שלא הודגמו ב-ECS אך כן בבדיקת דימות  fMRI טרום ניתוחית. מתוך 15 מיפויי תפקוד השפה המבוססים על hgECOG, תוצאות של שש מהם (40%) הדגימו את ממצאי המיפוי ב-ECS. שני מיפויים הדגימו את האזורי התפקוד שהודגמו ב-ECS ובנוסף הדגימו גם אזורים פעילים אחרים (13.3%  מהמטופלים), ב-4 מיפויים (26.7%) הודגמו אזורי שפה שלא הודגמו ב-ECS אך עם זאת הודגמו ב-fMRI, ו-3 מיפויים (20%) לא הדגימו את ממצאי המיפוי ב-ECS.

מסקנות: מיפוי מבוסס hgECOG מאפשר מיפוי קורטיקלי מהיר ובטוח של תפקוד נוירולוגי מגוון בניתוחים בערות לכריתת שאתות במוח. ממצאי ההשוואה בין שתי גישות המיפוי מכוונים להתאמה גבוהה במיפוי תפקוד מוטורי ולרגישות גבוהה וסגוליות נמוכה יחסית במיפוי תפקודי שפה, אשר נובעים ככל הנראה מההבדלים המהותיים בין שתי גישות המיפוי.

מיפוי אלקטרופיזיולוגי של קליפת המוח, או הקורטקס, מסייע לנוירוכירורג לזהות ולשמר במהלך הניתוח אזורים החיוניים לתפקוד הנוירולוגי של המטופל. מחקרים רבים הוכיחו כי במטופלים עם גליומה, כריתה נרחבת של השאת במוח קשורה לעלייה בהישרדות. לכן, הגישה המקובלת כיום לטיפול בשאתות המוח שואפת לטיפול כירורגי אגרסיבי, שמאופיין בכריתה מלאה ככל האפשר במקביל לשימור התפקוד הנוירולוגי. השימוש במיפוי אלקטרופיזיולוגי של קליפת המוח במהלך הניתוח הפך למרכיב חיוני בנוירוכירורגיה המודרנית. במאמר זה, נסקור את ההיסטוריה של מיפוי אלקטרופיזיולוגי של קליפת המוח, החל ממחקר המיפוי הראשון בגרייה בשנת 1870 ועד להצגת מיפוי חדשני המבוסס על רישום גלי גמא של תאי עצב קורטיקליים.

באפריל 2023 מציינים אנו 80 שנים למרד גטו ורשה, שהתרחש באפריל 1943 ומהווה נקודת מפנה חשובה ומשמעותית ביותר בתולדות השואה. לא רק המרד החמוש הנואש מהווה סמל לתעוזה ועוצמה, אלא גם המרד השקט כנגד הצורר הנאצי: המרד האינטלקטואלי והרוחני של אנשי הרפואה.

רופאים, אחיות ואנשי מקצוע אחרים בתחום הבריאות התנגדו לנאצים בכך שהעניקו לא רק סיוע רפואי מסור ומגוון מאוד לתושבי הגטו עד לחיסולו, אלא חרגו מחובותיהם המקצועיות ויזמו מחקר על מחלת הרעב ואף ייסדו בית ספר לרופאה חשאי בגטו. העבודה הרפואית בגטו ורשה מהווה דוגמה לניצחון הרוח האנושית.

נסיוב אוטולוגי לטיפולים חוזרים של עין יבשה ולטיפול בפגמים נשנים באפיתל, הוא טיפול מתקדם, יעיל ובטיחותי. בנסיוב קיימים פקטורים מתווכי גדילה, וכן חלבונים וויטמינים אשר מדמים את שכבת הדמעות הקיימת בגופינו. בסקירה שבוצעה ב-AAO, חלק גדול מהמחקרים שנבדקו העלו מובהקות סטטיסטית חיובית ליעילות של הנסיוב האוטולוגי לטיפול בעין יבשה, וכן הטבה של הפגמים באפיתל במצב של ארוזיות חוזרות. יחד עם זאת, אין כעת מחקרים קליניים אקראיים מבוקרים אשר ביכולתם לספק מידע רב לגבי יעילות הטיפול בנסיוב. נוסף על כך, העובדה שאין נגישות גבוהה לטיפול בנסיוב עקב רגולציה קפדנית בהכנתו, ושחלופה זו ניתנת רק בבתי חולים מסוימים, מגבילה את השימוש בנסיוב לקהל הרחב. יש להיזהר בעת השימוש בנסיוב מסיכון לגדילת מיקרוביום ולזיהום הבקבוק בעת האחסון. 

נגיף הקורונה (ה-SARS-CoV-2) (COVID-19) התגלה לראשונה בווהאן, סין בנובמבר 2019, וגרם לפנדמיה כלל עולמית ולאוכלוסייה הולכת וגדלה של מחלימים. על פי הגדרות ארגון הבריאות העולמי, תסמונת בתר-קורונה (Post-COVID-19 syndrome) מתפתחת בזמן המחלה או אחריה, נמשכת יותר מחודשיים ואינה מוסברת באבחנה אחרת. תסמיני תסמונת בתר-קורונה שכיחים כוללים עייפות כרונית, קוצר נשימה וירידה בסבילות למאמצים. יחד עם זאת, הדיווחים על הפרעות המטולוגיות ממושכות הם מועטים. בפרשת החולה במאמרנו, אנו מציגים טופל בן 58 שנים, ללא תחלואת רקע, שפיתח אנמיה עמוקה וממושכת בעקבות מחלת קורונה מתונה.  

הקדמה : עווית כליה היא אחת הסיבות השכיחות לפנייה לחדר המיון, ושיעור גבוה מהמטופלים נזקקים לטיפול שמרני עד לפליטה עצמונית של האבן. בבית החולים האוניברסיטאי אסותא-אשדוד אומץ מודל עבודה עצמאי במלר"ד המקובל בעולם. 

מטרות: לבדוק האם ייעוץ אורולוגי במיון, טרם שחרור מטופל עם עווית כליה, מפחית את הפניות החוזרות לחדר מיון.

שיטות מחקר: נערך מחקר עוקבה רטרוספקטיבי אשר בדק 402 מטופלים עם אבן ב-CT בטן. בוצעה השוואה של מדדים קליניים, מעבדתיים ודימותיים, וכן תוצאים (פנייה חוזרת למלר״ד, פליטת אבן עצמונית, פעולה פולשנית) בין מטופלים ששוחררו מהמלר״ד ללא (קבוצה 1) או לאחר ייעוץ אורולוגי (קבוצה 2), לבין מטופלים  שאושפזו באורולוגיה (קבוצה 3).

תוצאות: בהשוואה בין קבוצת-1 ו-2, לא נמצא הבדל בין מאפיינים של גיל, גודל האבן, מיקום האבן, עליית WBC, שיעור פליטה עצמונית או פעולות פולשניות. נצפה אחוז גבוה יותר של פניה חוזרת למיון בקבוצה 1 – 43.3% (79) לעומת קבוצה 2 – 17.9% (12) (p=0.0002).

בהשוואה של קבוצה-3 לכלל המשוחררים (קבוצות 1 ו-2) , נצפה הבדל מובהק בגודל האבן (6.6 מ״מ, 4 מ״מ, 4.16 מ״מ. p<0.0001), קריאטין (1.3, 1.14, 1.03. p<0.0001), מדדי דלקת (CRP: 29.52, 16.19, 7.5.p<0.0001. WBC: 11.72, 11.1, 7.5. p=0.002), מיקום האבן (שופכן מקורב: 53 (37.3%), 29 (15.9%), 15 (21.7%). p<0.0001) ושיעור הפעולות הפולשניות (144 (76%), 36 (23.8%), 12 (21.05%) (p<0.000)

דיון וסיכום: מודל העבודה העצמאי של המלר״ד מספק מענה טוב למטופלים עם אבן שופכנית, עם תוצאים גבוהים של פליטה עצמונית מחד גיסא, ואשפוז בהתאם להוריות עם צורך בהתערבות כירורגית מאידך גיסא. יחד עם זאת, יש ככל הנראה מרכיב של ניסיון קליני ואפקט מרגיע שמפחית את הפניות החוזרות למלר״ד כאשר מטופל נבדק על ידי אורולוג.

הטיפולים בחולי סרטן כליה ((renal cell carcinoma – RCC המאובחן בשלב גרורתי עברו שינויים משמעותיים עם אישורן של תרופות אימונותרפיות מסוג (ICI) immune checkpoint inhibitors, כגון ניבולומאב, איפילימומאב ופמברוליזומאב לטיפול בחולים אלה. בפרשת החולה המוצגת כאן, אנו מדווחים על חולה בן 52 שנים ללא מחלות כרוניות, עם רקע של עישון 30 שנות קופסה, שאובחן עם  RCC גרורתי מסוג תאים בהירים ((clear cell carcinoma ועם קשריות לימפה מוגדלות במיצר,  גוש בצפק, ופיזור גרורתי דו צדדי בריאות, המקבל טיפול מערכתי ב-ICI. הטיפול כלל תחילה משלב של ניבולומאב ואיפילימומאב ואחריו ניבולומאב לבד כטיפול המשך עד דצמבר 2021. החולה הגיב תגובה טובה לטיפול עד היעלמות כמעט מוחלטת של הגרורות וללא השפעות לוואי. כשלושה-עשר חודשים לאחר תחילת הטיפול ולנוכח תגובה טובה לטיפול, עבר החולה כריתת כליה בגישה לפרוסקופית. מהלך בתר ניתוחי היה תקין, והמטופל שוחרר לביתו ביום השלישי לאחר הניתוח. בבדיקת פרפרט הניתוח נמצאה כליה ימנית ללא שייר שאת (tumor), אזורים של רקמת חיבור, סימני דלקת ונמק. בדצמבר 2021 (כ-23  חודשים מהתחלת הטיפול באימונותרפיה) החולה היה ללא עדות למחלה שאתית.

פרשת חולה זו היא דוגמה לגישת טיפול ב- RCCגרורתי הכוללת כריתת כליה לאחר טיפול מערכתי ב-ICI, ותוך כדי טיפול המשך ב-ICI. התגובה של החולה לניבולומאב ואיפילימומאב תואמת את המידע הקיים מהשנים האחרונות, המצביע על יעילות רבה של משלב זה בקו ראשון של טיפול ב-RCC  גרורתי. נכון להיום, פורסמו מעט מחקרים רטרוספקטיביים המצביעים על יתרון טיפולי בכריתת כליה לאחר טיפול ICI (deferred nephrectomy), זאת לעומת הגישה הגורסת שיש להתחיל בניתוח ואחריו לטפל ב-ICI, או הגישה שעל פיה יש לטפל ב-ICI בלבד ללא ניתוח לכריתת הכליה. דרושות תוצאות נוספות ממחקרים אקראיים פרוספקטיביים על מנת להבהיר את התפקיד של כריתת כליה לאחר טיפול ב-ICI בחולים עםRCC  גרורתי. שני מחקרי שלב שלישי ORDIC-SUN)   ו-PROBE) הנמצאים כרגע בשלב גיוס חולים, בודקים סוגיה זו, ותוצאותיהם צפויות בעוד מספר שנים.

כלורוקווין (Chloroquine) והידרוקסיכלורוקווין (Hydroxychloroquine) הן תרופות הניתנות לטיפול במלריה ומחלות שגרוניות (ראומטיות), דרמטולוגיות ואונקולוגיות. התרופות חוסמות קולטנים (רצפטורים) מסוג Toll-like receptors 7,9, מורידות יעילות של אוקסידנטים בנויטרופילים וחוסמות סיגנלים בתאי T. יחד עם זאת, התרופות נוטות להצטבר ברקמות העיניים, והצטברות זו מובילה לרעילות ולפגיעה בהן.

מחלות טרופובלסטיות בהיריון מורכבות מספקטרום של שאתות הקשורות להיריון כתוצאה מחלוקה לא תקינה של תאי טרופובלסט. ספקטרום זה מורכב משאתות טבות כגון: היריון מולרי מלא או חלקי, ומשאתות ממאירות, לרבות מולה חודרנית, כוריוקרצינומה, שאת טרופובלסטית במיטת השליה ושאת טרופובלסטית אפיתליואידית.



קבוצת המחלות הממאירות מכונה בשם כולל Gestational trophoblastic neoplasia (GTN). הטיפול במחלות טרופובלסטיות הוא הצלחה גדולה בעולם הרפואה. עד שנות ה-60 כריתת רחם הייתה טיפול בחירה בנשים עם מחלות טרופובלסטיות ממאירות. כמו כן, שיעור ההישרדות לחמש שנים לאחר כריתת רחם היה כ- 40% במחלה מקומית וכ- 20% בנשים עם פיזור משני.



הטיפול בכימותרפיה והתאמת פרוטוקול הטיפול לפי גורמי הסיכון השונים, כמו גם השימוש בערכי hCG- β כסמן למעקב אחר המחלה, הביאו לשיעור ריפוי העולה על 98% תוך שימור פוריות האישה והימנעות מכריתת רחם. בשל העובדה שהמחלה נדירה, עם פרוטוקולי טיפול מורכבים, בנוכחות פוטנציאל גבוה להשפעות לוואי,



ברוב המדינות בעולם קיימים מרכזים שלישוניים המרכזים את הטיפול והמעקב במחלות אלו. בסקירת ספרות זו נסכם את ההיארעות, גורמי הסיכון, פרוטוקולי טיפול והמעקב במחלות טרופובלסטיות בהיריון על סוגן.