תוצאת חיפוש

מיכל קציר, מיכאל גלעדי

היחידה למחלות זיהומיות ושירות רפואי לנוסע, מרכז רפואי סוראסקי, תל אביב

מידי שנה עולה מספר הנוסעים לחו"ל. במקביל, הופכת אוכלוסיית הנוסעים מגוונת יותר מבחינת גיל, מצבי רקע רפואיים שונים ויעדי נסיעה מגוונים יותר.

לנוכח מורכבות  זו, מומלץ על הנוסעים לפנות טרם הנסיעה לייעוץ רפואי מקדים במרפאת יוצאים לחו"ל. המטרה במתן הייעוץ היא להתאים את ההמלצות הכלליות שפורסמו בספרות המקצועית  באשר להתנהגות מונעת וחיסונים לכל  מטייל באופן פרטני, בהתאם  בעיותיו הרפואיות, מסלול נסיעתו ומאפייני הטיול.

קיימים מספר מקורות מידע שנוסעים לחו"ל יכולים לפנות אליהם לצורך קבלת המלצות עדכניות לחיסונים. ההמלצות הניתנות הן לרוב זהות, אך לעיתים קיימים חילוקי דעות .

בסקירה זו נדון בהמלצות לחיסונים לנוסעים לחוץ לארץ, תוך עמידה על השווה והשונה בין מקורות המידע השונים. מדווח בסקירה זו על אוכלוסיות  הנוסעים השונות, החיסונים השונים, ההוריות והוריות הנגד, והשפעות הלוואי העשויות להיגרם מהחיסונים השונים.
 

¹טלי לוי, ^1,2שי קויתי , ^1,3אלי שוורץ

¹המחלקות לרפואה פנימית ג' ו-א', ²היחידה לרימטולוגיה, המרכז האוטואימוני, ³המרכז לרפואת מטיילים ומחלות טרופיות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר

עם העלייה במספר הנוסעים הישראלים ליעדים ברחבי העולם בכלל ולמדינות מתפתחות בפרט, עלולה הדבקה במזהמים שונים לגרום לתסמינים רימטולוגיים. תסמינים רימטולוגיים ממושכים, בייחוד כאב מפרקים (Arthalgia) או פוליארתריטיס, עלולים להיות מושרים על ידי פתוגנים שונים: נגיפים, חיידקים או טפילים. הועלו מספר מנגנונים פתוגנטיים אפשריים להסתמנות קלינית, הכוללים חדירה ישירה של הפתוגנים לתאי המפרק,  יצירת מכלולים חיסוניים  ועוד. המהלך הטבעי של דלקת מפרקים/כאב מפרקים ממקור זיהומי עלול להיות ממושך, אולם הוא טב בסופו של דבר, עם החלמה מלאה וללא נזק שאריתי. נודעת חשיבות רבה לאבחון  דלקת מפרקים/כאב מפרקים ממקור זיהומי, מאחר שלמחלות אלו פרוגנוזה טובה יותר. אבחנה זו תוכל להרגיע את המטופל החרד מפני התפתחות מחלת שיגרון כרונית (Chronic rheumatic disease). 

מאחר שמטופלים רבים פונים לשירותי הבריאות בשל התלונות הממושכות זמן רב לאחר הטיול, על הרופאים להיות מודעים לקשר האפשרי בין תלונות אלו לנסיעה מרוחקת בעבר. לכן, לקיחת אנמנזה מקיפה באשר לטיולים שנערכו בעבר חיונית אף בהקשר הרימטולוגי.
 

ביקורות על הספרים הבאים:

Tropical Diseases in Travelers

בעריכת פרופ' אליעזר שוורץ

Mosquito Net

המחבר: Dr. Cyril Fox




 

תמר צור, אייל שיינר, ארנון ויז’ניצר,

חטיבת נשים ויולדות, המרכז הרפואי האוניברסיטאי, סורוקה, באר שבע

המוכרומטוזיס סב לידתית NH)) Neonatal haemochromatosis, היא מחלה נדירה המאופיינת באי ספיקת כבד קשה בילוד, הקשורה בהצטברות ברזל בפיזור הדומה לזה הקיים בהמוכרומטוזיס מלידה HFE –Associated Hereditary Haemochromatosis.

ההסתמנות הקלינית הבולטת היא אי ספיקת כבד קשה, היכולה לגרום למות העובר בתוך הרחם או לתמותת הילוד. הטיפול בילוד הוא במעכבי חמצון, בסופחי ברזל ובהשתלת כבד. הפרוגנוזה גרועה עם שיעורי תמותה של מעל 60%, והגורם אינו ידוע. קיימים מצבים של המוסידרוזיס בכבד עם הסתמנות קלינית הדומה לזו שבהמוכרומטוזיס סב לידתית, שהגורם להם הוא גנטי, מטבולי או זיהומי. במרבית החולים לא ניתן לגלום גורם חרף בירור מקיף. הדעה, כי המחלה נגרמת במנגנון חיסוני (Alloimmune), רווחת והולכת, ומצטברות עדויות לכך שתגובה חיסונית של האם כנגד אנטיגן עוברי שאינו מוכר לה היא הגורם למחלה. הבסיס להנחה זו הוא בצורת ההישנות של המחלה, הדומה למחלות חיסוניות אחרות. תמיכה חזקה ביותר להשערה זו ניתנה בהצלחתו של הטיפול בנוגדנים לאם במהלך ההריון לשפר בצורה משמעותית את הפרוגנוזה של הילוד. הטיפול הפך את המחלה לכזו הניתנת לריפוי בשיעור ניכר מהמטופלים.

מובאת במאמר זה פרשת חולה, אישה בת 29 ממוצא בדואי, נשואה ללא ילדים. עברה המילדותי הכושל כולל הפלה טבעית, מות עובר ברחם חמש פעמים ומות ילוד בגיל חודש.

בבדיקה היסטולוגית של הילוד והעוברים התגלתה שקיעת ברזל בפיזור המתאים להמוכרומטוזיס, ולכן נראה כי האבחנה היא המוכרומטוזיס סב לידתית.

במאמר הנוכחי יוצגו המאפיינים הקליניים והאפידמיולוגיים של המחלה, תוך התמקדות בגורם ובטיפול הסב לידתי המוצא ללוקים במחלה זו.

דוד רבינרסון, אברהם ניניו, מרק גלזרמן

בית-החולים לנשים על-שם הלן שניידר, מרכז רפואי רבין, פתח-תקווה, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

במציאות העכשווית, שבה מיליוני בני-אדם טסים מדי יום, שכיחה נוכחותן של נשים בהריון בין הנוסעים. בנסיבות של הריון מתעוררת השאלה בדבר בטיחות הטיסה לנוסעת ההרה. זאת לנוכח החשש מחשיפה לקרינה קוסמית ולירידה בלחץ החמצן באוויר עקב גובה הטיסה, והתפתחות אירועי פקקת ורידים עקב תנאי הישיבה בטיסה ומישכה. חשש נוסף הוא מאירועי חירום מיילדותיים כגון דימום, צירים מוקדמים ולידה בפועל. נושאים נוספים הקשורים לנושא הטיסה בהריון הם בטיחות במטוס במקרה של נשים בהריון, פינוי בהיטס של נשים הרות מסיבות שונות ועמדת חברות התעופה ביחס להטסת נשים בהריון. נושאים אלו נדונים בהרחבה בסקירה זו. המסקנה היא, כי עבור אישה בריאה הנמצאת בהריון נטול גורמי-סיכון, טיסה היא בטוחה עד לשבוע ה-36 להריון.

דוד רבינרסון

בית החולים לנשים שניידר, מרכז רפואי רבין, פתח תקווה

פני האנושות נשואים אל החלל, הן מטעמי יוקרה, הרפתקנות וסקרנות מדעית, והן מתוך תקווה למציאת מקום טוב יותר להתיישבות מאשר כוכבנו הקטן, הצפוף והמזוהם. בהתחשב במשכי הזמן הדרושים לטיסה בין-כוכבית על-פי מיגבלות חוקי הפיזיקה המוכרים כיום, מסע שכזה אמור להימשך דורות במונחים של זמן אנושי. לפיכך, ידע בנושאי פוריות, קיום ההריון והלידה בתנאי החלל הוא חיוני והכרחי לשם קיום מסעות שכאלו. בסקירה זו נדון בידע שנצבר עד כה בנושאים אלו.

דנטה אנטונלי¹, אלכסנדר פלדמן¹, נחום פרידברג¹, עזיז דראושה², טיבריו רוזנפלד¹

מח' לב¹, מח' לרפואה דחופה², מרכז רפואי העמק עפולה

מאחר שהיבוא של פרופפנון לתוך הווריד הופסק, פלקאיניד הוא התרופה היחידה לתוך-הווריד מקבוצה C1 המשווקת כיום בישראל.

המטרה בעבודה הנוכחית הייתה לדווח על ניסיוננו בטיפול בפלקאיניד לתוך הווריד בחולים עם פירפור פרוזדורים התקפי במחלקה לרפואה דחופה.

חולים עם פירפור פרוזדורים שנמשך בין שעה ל-48 שעות היו מועמדים להיכללות במחקר. לא נכללו חולים עם סימנים קליניים או רנטגניים של אי-ספיקת לב, תיסמונת כלילית חדה, חוסר-איזון באלקטרוליטים, מחלת כליות או כבד משמעותית וכל הפרעה במערכת ההולכה. פלקאיניד ניתן בהזלפה בבולוס, במינון של 2 מ"ג\ק"ג משקל גוף, תוך 10 דקות (עד מינון מרבי של 150 מ"ג). חולים עם תגובה חדרית > 130 פעימות לדקה טופלו בוורפמיל או במטופרולול לתוך-הווריד, לצורך הורדת קצב חדרי.

יעילות הוגדרה כהיפוך לקצב סינוס תוך 120 דקות מתחילת הטיפול.

עשרים-ושלושה חולים נכללו ברצף במחקר, הגיל הממוצע שלהם היה 19±60 שנה, התגובה החדרית בהתקבלות הייתה 26±128 פעימות לדקה. קצב סינוס הושג ב-10 חולים (43%) לאחר בולוס לתוך-הווריד של פלקאיניד (10 דקות), וב-17 חולים (74%) לאחר 120 דקות מתחילת הטיפול.

ירידת לחץ דם סיסטולי < 90 ממ"כ דווחה בחולה אחד והרחבת מכלול (קומפלקס) QRS בחולה נוסף.

לסיכום, הטיפול בפלקאיניד לתוך הווריד במיסגרת מלר"ד מאפשר היפוך קצב מהיר, יעיל ובטוח בחולים עם התקף של פירפור פרוזדורים תסמיני.

עמוס עציוני, יניב שרר, הווארד כרפ, דניאל מימוני, ענת אחירון, ג'יזל גודארד, אוריאל כץ, יהודה שינפלד

המחלקה לרפואה פנימית ב', מרכז רפואי שיבא, תל-השומר

לפני למעלה מ-70 שנה הצליח קון לפתח שיטה שבה ניתן להפריד בין המרכיבים השונים של הנסיוב. בבדיקה נמצא שהמיקטע הראשון הכיל אלבומין, ואילו מיקטע מספר 2 הכיל את הנוגדנים (אימונוגלובולינים). מתחילת שנות ה-50 של המאה הקודמת החלו במתן אימונוגלובולינים בזריקות לתוך השריר (IgIM) כטיפול בחולים שלקו בחסר מלידה באימונוגלובולינים (Agammaglobulinemia). הדבר הצריך מתן מינון גבוה של החומר בזריקות אשר גרמו סבל רב לחולים. בסוף שנות ה-70 פותח תכשיר שאיפשר מתן האימונוגלובולינים לתוך הווריד (Intravenous gammaglobulin –IVIG ).

בהתאם להוראות הרשות האמריקאית לאישור תרופות (FDA), על התכשיר להיות בעל התכונות הבאות: מופק מנסיוב של למעלה מ-10,000 תורמים, על כל תת-הקבוצות של IgG להיכלל בו, על ה-IgG להיות פעיל ובעל התכונות הביולוגיות המוכרות, וכן שזמן מחצית-החיים הביולוגיים של IgG (21 יום) לא ישתנה, יכיל נוגדנים כנגד כל הפתוגנים הידועים ושלא יהיה גורם- סיכון בהעברת מחלה זיהומית (בעיקר נגיפי צהבת B ו-C ו-HIV). בישראל משווק את התכשיר יצרן מקומי שמוצריו עומדים בכל הדרישות. התכשיר לתוך הווריד (IVIG) הוכיח יעילות טיפולית במניעת זיהומים בחולים עם חסר באימונוגלובולינים בהשוואה לטיפול הקודם ב-IgIM. כן נמצא שהשפעות-הלוואי של התרופה היו קטנות ביותר [1].

בראשית שנות ה-80, כאשר נבדקו מינונים שונים של IVIG בחולים עם חסר באימונוגלובולינים לצורך השגת תוצאות טיפול מיטביות (חולה עם תיסמונת ויסקוט-אלדריך-חסר חיסוני ותרומבוציטופניה), נמצא באקראי שמינון גבוה של IVIG סייע לחולים שלקו בתרומבוציטופניה אוטואימונית (ITP) – מחלה אוטואימונית טיפוסית [2]. לאחר שמימצא זה אושר בעבודות נוספות, הוחל בניסיונות טיפול במחלות אחרות בעלות רקע חיסוני ואוטואימוני. בחלקן אכן נמצאה עדות ברורה ליעילות התרופה, בעוד שבאחרות דווח על פרשות חולים ספורים בלבד. מאחר שאלו מחלות שבהן הפתוגנזה שונה, התברר שגם מנגנון הפעולה של IVIG  מגוון. באופן כללי ניתן לומר של-IVIG שני יישומים עיקריים: האחד כטיפול חלופי למצבים שבהם יש חסר באימונוגלובולינים בין אם הוא ראשוני או מישני. היישום השני נובע מתכונתו של ה-IVIG כמווסת מערכת החיסון (Immunomodulator), כלומר בעל תכונות לשינוי פעילות המערכת החיסונית.

בנייר עמדה זה נדון במחלות עם הוריה ברורה למתן IVIG וכן במצבים שבהם יש נתונים המצביעים על יעילות הטיפול, ונדון בהוריות מומלצות למתן ה-IVIG. זהו תכשיר יקר: הטיפול בחולה יחיד עשוי להגיע לעשרות אלפי שקלים, ועל כן יש לשקול היטב את מתן ה-IVIG בכל חולה שההוריה לגביו איננה חד-משמעית.

דנטה אנטונלי(1), נחום פרידברג(1), אלכסנדר פלדמן(1), עזיז דראושה(2), טיבריו רוזנפלד(1)

(1)המערך לקרדיולוגיה, (2)המח' לרפואה דחופה, מרכז רפואי העמק, עפולה

פירפור פרוזדורים תסמיני הוא הסיבה השכיחה ביותר לפנייה למחלקה לרפואה דחופה (מלר"ד) עקב הפרעת-קצב ממושכת. בטיפול במיסגרת מלר"ד עמוס, יש ערך רב לשיטת טיפול המביאה להיפוך קצב יעיל ומהיר ככל האפשר, תוך שמירה על הבטיחות.

המטרה בעבודה הנוכחית הייתה לחקור את היעילות, מהירות ההיפוך והבטיחות במתן פרופפנון לתוך הווריד בחולים עם פירפור פרוזדורים במלר"ד. שבעים וחמישה חולים שהתקבלו למלר"ד עקב פירפור פרוזדורים תסמיני היוו את אוכלוסיית המחקר.

החולים נבחרו באקראי לטיפול בפרופפנון או לקבלת אינבו: 40 חולים טופלו בפרופפנון לתוך הווריד במנת העמסה של 2 מ"ג/ק"ג בחמש דקות, ובהמשך ניתנה מנת אחזקה בהזלפת 00067. מ"ג/ק"ג לדקה עד היפוך לקצב סינוס או עד 90 דקות (קבוצה 1). אינבו ניתן בנפח זהה של תמיסת מלח ל-35 חולים בשיטה זהה (קבוצה 2). בחולים שעדיין היו במצב של פירפור פרוזדורים 15 דקות לאחר תום ההזלפה נעשה ניסיון להיפוך קצב במכת חשמל.

קצב סינוס הושג בתום העירוי בפרופפנון ב-24 חולים (60%) ובהזלפת אינבו ב-10 חולים (29%) p<0/02)). זמן המחצית להיפוך לקצב סינוס היה 15 דקות עם פרופפנון, כנגד 105 דקות עם אינבו p<0.001)). באף אחד מהחולים עם פירפור שהחל יותר מ-48 שעות לפני הפנייה למלר"ד לא הפך המיקצב לקצב סינוס בתום מתן העירוי.

חמישה חולים שטופלו בפרופפנון לקו בהשפעות-לוואי קלות וחולפות. לא ניצפו השפעות-לוואי בחולים שטופלו באינבו (הבדל שאינו משמעותי סטטיסטית).

לסיכום, הטיפול בפרופפנון לתוך הווריד מאפשר היפוך קצב מהיר, יעיל ובטוח במיסגרת מלר"ד בחולים עם התקף תסמיני של פירפור פרוזדורים.

עידו בן-עמי, ראובית הלפרין, דוד שניידר, אריה הרמן  

חטיבת נשים ויולדות, מרכז רפואי אסף הרופא, צריפין, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

ליומיומטוזיס לתוך הווריד (Intravenous leiomyomatosis) (להלן לת"ו) הוא שאת נדירה המדווחת בקרב נשים בלבד. במחלה ממאירה זו תאי שריר חלק בעלי מראה טב מתפשטים לתוך ורידי האגן. השאת (Tumor) עלולה לגרום לתסמינים מסכני-חיים אם קיימת מעורבות של הווריד החלול התחתון והפרוזדור הימני של הלב.

במאמר הנוכחי מובאת פרשת חולה בת 42 שנה, שהתקבלה למחלקתנו לצורך כריתת רחם רב-שרירני. במהלך הניתוח נשלח חתך קפוא והתקבלה האבחנה של לת"ו. לנוכח האבחנה, הוחלט על שינוי תוכנית הניתוח ועל כריתת השחלות.

יפתח יסעור (1), גיא בן סימון (2), נחום רוזן (2),

(1) מערך העיניים, קמפוס בילינסון, מרכז רפואי רבין, (2) המכון לעיניים מוריס וגבריאלה גולדשלגר, תל-השומר

מחלת הארובה השכיחה ביותר הנגרמת כתוצאה ממחלה מערכתית היא מחלת בלוטת-התריס בארובת העין (thyroid orbitoparhy) (מבת"א). המחלה מאופיינת בדלקת, בבצקת ובהצטלקות של רקמות בארובה, הגורמות למיגוון ביטויים קליניים הכוללים בלט בעין, בצקת העפעפיים, נסיגת העפעף, בצקת לחמית, דלקת קרנית כתוצאה מחשיפה עד כדי התכייבות הקרנית, הפרעות בתנועת העין, פזילה ונזק לעצב הראייה. זוהי מחלה שכיחה, הסיבות להופעתה אינן מובנות דיין והשפעותיה על הראייה והמראה החיצוני עלולות להיות קשות. בשנים האחרונות חלה התקדמות ניכרת בטיפול הניתוחי במחלה. למרות שהדרך לשליטה מוחלטת במחלה עדיין ארוכה, עומדות כיום בפני החולה אפשרויות טיפוליות שלא היו קיימות בעבר. בעבודה להלן נסקרת ההתקדמות שחלה בהבנת המחלה ובטיפול הניתוחי.

אלי שוורץ

מחלת המלריה מוגרה בישראל כבר לפני כ-50 שנה. למרות זאת מספר החולים במלריה נמצא במגמת עלייה עקב "יבוא המלריה" על-ידי נוסעים החוזרים ממדינות אנדמיות. מלריה היא מחלה שניתן למנוע, לטפל בלוקים בה ולהביא להבראתם המלאה. למרות זאת, בכל שנה מדווח על חולים במלריה קשה הנפטרים ממחלתם. רוב החולים במלריה הם נוסעים שלא נטלו טיפול מונע, ומכאן הנטייה להאשימם במחלתם הקשה. אולם יש להזכיר כי סיבוכי המלריה ושיעור התמותה עולים ככל שהאיבחון והטיפול מתעכבים. מכאן שקיימות שלוש חוליות בשרשרת זו: החולה שלא נטל טיפל מונע למלריה, הרופא המטפל שלא חשד שהמטופל שלו, שחזר מטיול במדינה אנדמית, עשוי להיות חולה במלריה, ומערכת בתי-החולים, שברובם אינם מחזיקים תכשירים לטיפול נגד מלריה – עובדה המאריכה את זמן ההמתנה לטיפול.

לכן יש לפעול בכל שלושת המעגלים שצוינו לעיל: תחילה במעגל המצומצם והנגיש ביותר, קרי מעגל בתי-החולים. במעגל ראשון זה יש לחייב החזקה קבועה של תכשירים נוגדי-מלריה. המעגל הרחב יותר, השני במספר, הוא מעגל הרופאים – עליהם להגביר מודעותם למחלת המלריה. המעגל השלישי הוא מעגל הנוסעים - יש להמשיך לתדרך אותם לגבי הצורך בנטילת טיפול מונע מלריה קודם לנסיעתם לאזורים אנדמיים למחלה.

דב שטינמץ, חנה אדלשטיין, אלדר ברקוביץ וראול רז

המטרה בעבודתנו היתה להעריך את הבטיחות והעלות-תועלת של טיפול אנטיביוטי לתוך הווריד לחולי אוסטאומיאליטיס במסגרת הבית. העבודה בוצעה במחוז חיפה וגליל מערבי של שירותי בריאות כללית.

נבדקו כל התיקים הרפואיים של חולים שאובחנו כלוקים באוסטאומיאליטיס וטופלו בין השנים 1999-2000 באנטיביוטיקה לתוך הווריד במסגרת הבית. נבדקו גורמי המחלה, סוגי האנטיביוטיקה שניתנו, הסיבוכים, ובוצעה הערכה של עלויות הטיפול.

בתקופה זו טופלו 52 חולים בביתם ב-55 מערכי אנטיביוטיקה לתוך הווריד. סך כל ימי הטיפול הגיע ל-1,187 יום. שמונים-וחמישה אחוזים מהחולים הופנו מהמחלקות השונות בבתי-החולים. ב-54.6% מהחולים הגורם המזהם לא היה ידוע. מבין הגורמים הידועים והשכיחים ביותר שגרמו לזיהום היו סטאפילוקוקוס ופסידומונס ארוגינאזה. פניצילינים וצפלוספורינים היו סוגי האנטיביוטיקה שניתנו בשכיחות הגבוהה ביותר. שיעור הסיבוכים במהלך טיפולים אלה היה נמוך ביותר ולא היו כלל סיבוכים קשים.

חושב חיסכון של 1,299,765 ש"ח בעלות הטיפול, בזכות הפרש העלויות בין יום אישפוז בבית-חולים ליום טיפול במסגרת אישפוז-בית.

לסיכום, מתן אנטיביוטיקה לתוך הווריד לחולי אוסטאומיאליטיס במסגרת אישפוז-בית נמצא בטוח, יעיל ונוח הן לחולה והן לבני משפחתו. יתר על כן, שיטה זו מפחיתה באופן ניכר את עלויות האישפוז.

אסף ניני, מרינה אנוק, ערן דולב,

המח' לרפואה פנימית ה', ביה"ח איכילוב, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת ת"א

גאמא הידרוקסיבוטיראט (גה"ב) הוא סם לא מוכר לרופאים רבים. לאחרונה עולה שיעור הצורכים סם זה עקב השפעותיו המרגיעות והמעוררות מינית. אולם השפעותיו של סם זה עלולות להוביל לאי-ספיקה נשימתית ואף למוות. במאמר זה מדווח על הרעלת גה"ב עם סקירת הספרות בנושא, תוך שימת דגש על הפארמאקודינמיקה, ההשפעות קליניות וההלצות לטיפול בלוקים בהרעלת גה"ב.

רים ביאדסה-עתאמנה (1), שמואל רשפון (1), אירנה וולוביק (2), רונית סגל (2)

(1) לשכת הבריאות המחוזית, חיפה, (2) לשכת הבריאות הנפתית, חדרה

מובאת בזאת פרשת 5 תושבי מחוז חיפה שחלו במלריה בשנת 1999, לאחר חזרתם לישראל מביקור באפריקה. אף אחד מהם לא נטל טיפול מונע.

מלריה ממשיכה להיות סכנה משמעותית בקרב הנוסעים למדינות אנדמיות. ההקפדה על נטילת הטיפול המונע וההגנה מפני עקיצות יתושים. הן הדרכים היעילות ביותר למניעת המחלה.