תוצאת חיפוש

עוצמתה של מערכת החיסון הנרכשת, המורכבת מהזרוע התאית (לימפוציטים מסוג T) ומהזרוע ההומורלית (לימפוציטים מסוג B), טמונה ביכולתה לזהות מגוון אינסופי של אנטיגנים זרים ולהגן מפניהם. היא עושה זאת על ידי ייצור מגוון קולטנים עצום של תאי T ו-B, אשר יחד מייצגים את רפרטואר מערכת החיסון הנרכשת. שימוש בטכנולוגיה לריצוף גנטי בתפוקה גבוהה ובעלות נמוכה כדוגמת ריצוף גנטי מהדור החדש, Next generation sequencing (NGS), הביאה לפריצות דרך ברפואה מולקולרית והעצימה את יכולתנו לאפיין באופן מעמיק ומדויק את הרפרטואר החיסוני של מחלות חסר חיסוני, ולזהות בין היתר פגמים בתהליכי יצירת הגיוון המשמעותי.

שגיאות מולדות במערכת החיסון באדם מייצרות למעשה מודל אנושי המאפשר ללמוד על תפקודם של גנים וחלבונים אשר קריטיים לפעילויות מערכת החיסון במצבי חולי ובריאות, ומודל כזה מציג באופן ישיר את ביטויים הקליני. חקר רפרטואר מערכת החיסון הנרכשת בחולים עם חסר חיסוני לימד אותנו על קשרים בין הממצאים הקליניים לגנטיים (גנוטיפ-פנוטיפ), מנגנונים שבבסיס מחלות או ביטויים קליניים מסוימים, מאפיינים דומים בין מחלות בעלות מנגנון דומה במקביל לאפיון חתימה מולקולרית ייחודית למחלה נחקרת. מידע זה הוא מרכיב חשוב בחקר מחלות חסר חיסוני, ותרם לשיפור יכולות האבחון וליצירת טיפול מותאם אישית. עם זאת, ה-NGS הביא עימו לא מעט אתגרים הקוראים לצורך בשילוב של טכנולוגיות מותאמות, כדוגמת פלטפורמות ענן כמו Kusto המאפשרות הטמעת טכניקות בינה מלאכותית.

רקע: לימפוהיסטיוציטוזה המופגוציטית  ((Hemophagocytic Histiocytosis (HLH) היא הפרעה אימונו-המטולוגית מסכנת חיים. במחלה זו קיימים שני מצבים שונים: מחלה ראשונית משפחתית ומחלה שניונית המשנית לשלל גורמים זיהומים, דלקתיים או ממאירים שונים. מאפייניה העיקריים תואמים מצב היפר-דלקתי משני לסערת ציטוקינים לא מבוקרת. לימפוהיסטיוציטוזה המופגוציטית משפחתית (FHL) היא מחלה נדירה ומסכנת חיים, העוברת בתורשה אוטוזומית רצסיבית ועלולה להסתמן כבר בחודשים הראשונים לחיים. כיום קיימים מעט נתונים לגבי המאפיינים המולקולריים והתוצאות הטיפוליות של ילדים המאובחנים עם לימפוהיסטיוציטוזה המופגוציטית בישראל.       

מטרה: דווח על נתונים דמוגרפיים, קליניים ומעבדתיים של ילדים חולים שאובחנו או טופלו במרכזנו בלימפוהיסטיוציטוזה המופגוציטית  

שיטות: בוצע איסוף נתונים רטרוספקטיבי של ילדים אשר אובחנו לפי הקריטריונים האבחוניים ללימפוהיסטיוציטוזה המופגוציטית  וטופלו במרכז שניידר לרפואת ילדים בין השנים 2020-2004. נאספו מאפיינים דמוגרפיים, קליניים, מעבדתיים על כל מטופל אשר נערכו למסד נתונים.

תוצאות: במהלך שנות המחקר נמצאו 36 ילדים (18 בנים, 18 בנות) אשר אובחנו עם HLH לפי קריטריונים מקובלים קיבלו טיפול מלא על פי פרוטוקול בין לאומי במרכז שניידר. מתוכם 11 ממוצא ערבי (30%), 25 ממוצא יהודי (70%). התסמינים הקליניים השכיחים ביותר היו חום ב-100% מהחולים והגדלת כבד וטחול ב66%. בבדיקות המעבדה נצפתה ירידה בשתי שורות ב-91% מהחולים ורמות גבוהות של מסיס IL2R ב-97%. ב15 חולים (42%) נעשתה אבחנה גנטית של FHL ונמצאה אחת מארבע המוטציות השכיחות.  בשלושה חולים נוספים נמצאו מוטציה הטרוזיגוטית ב-RAB27A, מוטציה ב-SH2D1A הידועה בXLP ומוטציה המיזיגוטית בגן XIAP. מתוך 15 החולים, -4 MUNC 13 נמצא כגן המוטנטי השכיח ביותר (40%). באוכלוסייה הערבית (כולל חולים דרוזים) נמצא שיעור גבוה מאוד (81%) של מוטציות, לעומת האוכלוסייה היהודית שבה נמצאו רק 20% מהחולים נשאי מוטציות (0.001>p). שיעור של 66% מהחולים שנשאו מוטציה דו-אללית בגן -4 MUNC 13 נפטרו מהמחלה.

מסקנות: לימפוהיסטיוציטוזה המופגוציטית היא מחלה נדירה ורב מערכתית קשה. קיימת חשיבות מרובה ל-high index of suspicion שיוביל לאבחון מהיר וטיפול מוקדם. אבחון גנטי הוא בעל חשיבות מרבית באוכלוסיית החולים בארץ עקב ריבוי מוטציות, בעיקר במגזר הערבי. לימפוהיסטיוציטוזה המופגוציטית  על רקע מוטציות בגן MUNC 13-4 כנראה מהווה סימן פרוגנוסטי גרוע.

מגפת ה- COVID-19 העולמית נחשבת לאחת המגפות המשמעותיות במאות האחרונות, וכרוכה בשיעורי הדבקות, תחלואה ותמותה משמעותיים והשלכות מרחיקות לכת מבחינה רפואית, חברתית, וכלכלית. מגוון סיבות, הקשורות בהבדלים האנטומיים, הפיסיולוגיים והתעסוקתיים בין גברים לנשים, יכולות להשפיע על התגובה החיסונית של נשים לזיהום ב-COVID-19, וכן על תגובתן של הנשים לטיפולים ולתרופות. מטרתו של מאמר זה היא לסקור את ההבדלים המגדריים, להם תתכן השפעה על תחלואה ב- COVID-19.

בשנים האחרונות אנו עדים להתקדמות לא מבוטלת בהבנת האינטראקציה המתרחשת בין תאים ממאירים ובין תאי מערכת החיסון. מערכת החיסון מרסנת ללא הרף את התפתחותם של שאתות ממאירות, אך במצבים מסוימים, בעקבות חלוקה מהירה ולא מבוקרת, עלולות להתקבל מוטציות המקנות לחלק מתאי השאת את היכולת לנטרל ולחמוק ממערכת החיסון. אחד מהמנגנונים המווסתים (Regulatory) המאפשר להם לעכב תגובות אימוניות מבוסס על נקודות הבקרה של מערכת החיסון, Immune checkpoint, אשר כוללות את הקולטניםCytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) ו- Programmed cell death protein 1 (PD-1) ואת אתר הקשירה שלו (ליגנד) Programmed death-ligand 1 (PD-L1). זוכי פרס נובל לרפואה ב-2018 טסוקו הונג'ו וג'יימס אליסון, חקרו מרכיבים שונים של המנגנונים הללו וגילו שבחלק מהמקרים תאי השאת מבטאים ביתר את אתרי הקשירה ל-CTLA-4 ול-PD-1 כמו המולקולה PD-L1, ובכך מצליחים לתמרן את ממערכת החיסון. הם הראו כיצד אסטרטגיות שונות לשיבוש נקודות הבקרה הללו יכולות להוות טיפול במחלת הסרטן. הבנה זו הובילה לשינוי פרדיגמה בתחום האונקולוגיה ולפריצת דרך בפיתוח תרופות אימונותרפיות מהדור החדש; מעכבי נקודות בקרה של מערכת החיסון, Immune checkpoint inhibitors (ICPi) (תרשים 1). בתהליך הטיפול החדשני הזה הופיעו סוג חדש של השפעות לוואי הנגרמות בעטיין של תרופות אלה, ביטויים אוטואימוניים הנובעים מאובדן הריסון של מערכת החיסון. תופעות אלה מכונות Immune Related Adverse Events (irAE’s). חקר ה-irAE נמצא בתחילת דרכו, מעטים הם מחקרי העוקבה (prospective studies) והערכות לשכיחות ה-irAE’s נגזרים ממטה-אנליזות של ניסויים מבוקרים הקצאה אקראית (randomized controlled trials). במאמר זה נסקור את הביטויים האוטואימוניים הידועים עד כה אשר נובעים מאובדן הריסון, תוך הבחנה בין טיפולי ה-ICPi השונים.

את"ח ראשונית היא מחלה נרכשת של מערכת החיסון שבה יש מיעוט טסיות למיקרול' (פחות מ-100,000/מיקרול') הנגרם עקב ייצור נוגדנים עצמיים כנגד טסיות, הרס טסיות בתיווך תאי T במערכת הרטיקולו-אנדותלית, והפרעה בתפקוד מגקאריוציטים בלשד העצם (bone marrow). תסמיני מחלה כוללים דימומים נקודתיים, ארגמנת, דימום בריריות, ולעיתים נדירות אף דמם תוך-גולגולתי קטלני וכן פגיעה באיכות החיים. קיים מגוון רחב של התבטאות הדמם, ולא ברור מי מהחולים ידמם, מתי, ובאיזה איבר. מטרת הטיפול היא למנוע דמם חמור או דמם מסכן חיים. הטיפולים המוצעים כיום מיועדים לפגוע בפתופיזיולוגיה של המחלה, כולל הפחתת ייצור נוגדנים עצמיים (הפחתת התהליך האוטואימוני), שינוי פעילות תאי T (הארכת חיי הטסיות), וגרייה של ייצור טסיות. האיגודים להמטולוגיה ומחלות קרישת הדם פרסמו קווי מנחים לטיפול בחולי ארגמנת תרומבוציטופנית חיסונית, וטיפול קו ראשון נועד לעכב ייצור נוגדנים עצמיים והרס טסיות, הקו השני כולל תרופות המשפיעות על מערכת החיסון וכריתת טחול, והקו השלישי נועד לעורר יצירת טסיות על ידי המגקאריוציטים. הטיפולים החדשים מערערים את הסדר המקובל בספרות של קווי הטיפול. כמו במצבים אחרים, יש לבחור באופן מותאם אישית את הטיפול בחולה בארגמנת תרומבוציטופנית חיסונית בהתאם לגילו, אורח חייו, מחלות הרקע ושיתוף הפעולה שלו עם הטיפול.

מאמץ גופני עצים וממושך מביא לשינויים במערכת החיסון שעלולים להוביל לדיכוי זמני בהגנתה מפני מחוללי מחלה (פתוגנים). שינויים אלו מגבירים ככל הנראה את הסיכון של העוסקים בפעילות גופנית עצימה וממושכת, לפתח זיהום בדרכי הנשימה העליונות ולהפחית את מידת כשירותם. מאידך, מתברר כי פעילות גופנית מתונה דווקא מקטינה את הסיכון ללקות בזיהום בדרכי הנשימה העליונות. לפיכך, ספורטאים תחרותיים וחיילים ביחידות לוחמות העוסקים בפעילות גופנית עצימה ממושכת יומיומית עלולים להיות קבוצת סיכון. מצבי עקה נוספים כגון חסך שינה, מתח נפשי, חסך תזונתי והתייבשות, משפיעים אף הם על מערכת החיסון ועלולים להחמיר את התופעה. במקביל, יש חוקרים הגורסים כי תסמינים בדרכי הנשימה העליונות נובעים בעיקר מגורמי דלקת שלא מזיהום דוגמת אלרגיה, גנחת סימפונות (אסתמה) וכדומה. מכאן, שההשפעה של פעילות גופנית עצימה על מערכת החיסון במהלך תקופת אימונים ותחרויות אינה ברורה דייה.

במאמר סקירה זה נתמקד בבחינת השפעת פעילות גופנית עצימה וממושכת על מערכת החיסון, המנגנונים האפשריים המובילים להשפעות אלו והמשמעות הקלינית שלהם, בהתמקד בזיהום בדרכי הנשימה העליונות, תוך מתן דגש יישומי לאוכלוסיות פעילות דוגמת ספורטאים וחיילים.

ירון צפריר¹, שרון באום¹, שושי גרינברגר¹, אנה לוכוביצקי¹, אביב ברזילי^{1, 2}

¹מחלקת עור, ²המכון לפתולוגיה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, מסונף לפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

קרחת אזורית, "אלופציה אראטה", היא מחלה אוטואימונית. בדומה למחלות אוטואימוניות אחרות, הפתוגנזה של המחלה מורכבת ממספר גורמים, כולל גורמים גנטיים, סביבתיים וגורמים במערכת החיסון. במחקרים הודגם, כי לימפוציטים אוטוראקטיביים תוקפים את זקיקי השיער בשלב הצמיחה (אנגן), ופעולה זו מובילה לנשירת שיער והתקרחות. המחלה מתאפיינת באיבוד שיער פתאומי באזור הקרקפת, אך עלולה גם להופיע בפנים ואזורי גוף אחרים וכן בשיער הגוף כולו. קרחת אזורית עלולה להופיע לראשונה בכל גיל, אך היא מתרחשת בעיקר בגיל צעיר עם שכיחות שיא בעשורים השני והשלישי לחיים. למחלה השפעה פסיכולוגית וחברתית רבה. הגישות הטיפוליות העיקריות כוללות דיכוי חיסוני על ידי טיפולים נוגדי דלקת או ויסות חיסוני שמבוסס על ריגוש העור באזור הנגוע.

דפנה מרום, שי אשכנזי

המחלקה לרפואת ילדים א', מרכז שניידר לרפואת ילדים, פתח תקווה, הקתדרה על שם אריה ולאה פיקל למחקר פדיאטרי, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

למרות שינויים משמעותיים שחלו ברפואה המודרנית באבחון המחלות הזיהומיות וביכולת הטיפול בהן, עדיין נודעת חשיבות מכרעת למערכת החיסון האנושית בהגנה מפני מחוללים זיהומיים [3-1]. מורכבותה של המערכת החיסונית ויחסי הגומלין ההדוקים בין גורמים באדם, גנטיים ושאינם גנטיים, וגורמים סביבתיים, מתבהרת והולכת [4]. במשך שנים הכרנו היטב את מערכת החיסון הנרכשת (Adaptive immunity), המספקת הגנה יעילה ביותר וסגולית כנגד מחוללים זיהומיים, עם זיכרון חיסוני למשך שנים, הן באמצעות זרוע הנוגדנים ההומוראלית והן באמצעות הזרוע של התא על ידי לימפוציטים מסוג T. בשנים האחרונות, הובהרה חשיבותה הרבה של מערכת החיסון מלידה או הראשונית (Innate immunity), המורכבת מתאים כגון מאקרופגים, מונוציטים, ניטרופילים, וכן מחלבונים מספר, מתווכי דלקת וגורמי שיעתוק חשובים. לנוכח זאת, אך סביר הוא שמצבי חסר חיסוני יבואו לידי ביטוי בשכיחות מוגברת של מחלות זיהומיות, ובפרט זיהומים פולשניים, עם מהלך חמור בלתי אופייני ותגובה חלקית לטיפול נוגד חיידקים (Antimicrobial), וזיהומים עם מזהמים מזדמנים (אופורטוניסטיים), זאת בנוסף להפרעות אוטואימוניות ומחלות ממאירות [5]. רופאי ילדים ורופאים אחרים, בקהילה ובבתי החולים, מתמודדים עם שאלות שכיחות, כגון מתי יש לחשוד בקיומה של הפרעה במערכת החיסון? מהי הגישה הנכונה לבירור בחולים הללו? האם קיימים טיפולים שיסייעו להם? השאלות מתחדדות לנוכח ההתקדמות הרבה שחלה ביכולות האבחון המתקדמות, ביישום כלים מולקולאריים וביכולות הטיפול העכשוויות.

אבשלום ליבוביץ', אהוד גרוסמן

מחלקה פנימית ד' והיחידה ליתר לחץ דם, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, רמת גן

ממידע רב שהצטבר בשני העשורים האחרונים מסתבר, כי תהליכי דלקת ועקה חמצונית מהווים מרכיב משמעותי בהתפתחות מחלות לב וכלי דם, כולל יתר לחץ דם. אולם הגורם להנעת תהליכים אלו עדיין אינו ידוע.

בשנים האחרונות הועלתה הסברה, כי מרכיבים שונים של מערכת החיסון מלידה (Innate), כגון מאקרופגים, ומערכת החיסון הנרכשת (Adaptive), בעיקר לימפוציטים מסוג T, אחראים – לפחות באופן חלקי – לערור תהליכי הדלקת. עדויות ראשונות לכך ניתן לראות כבר מעבודות שנערכו בסוף שנות השישים. אולם תחום זה של המחקר ננטש בשל חוסר הבנה מספק של המערכת.  עם התקדמות ההבנה של מבנה ותפקוד מערכת החיסון, פורסמו בשנים האחרונות מספר עבודות שהוכח בהן הקשר בין מערכת החיסון להתפתחות יתר לחץ דם, עם מספר הצעות למנגנונים אפשריים. 

מיכל לוטם, שרון מרימס, סטיבן פרנק, אינה אוספובט, תמר פרץ

מכון שרת לאונקולוגיה, בית החולים האוניברסיטאי הדסה, ירושלים

איפילימומב (Ipilimumab, Yervoy^TM) הוא נוגדן חד שבטי אשר חוסם את הקולטן CTLA-4 על גבי לימפוציטים מסוג T. תרופה זו היא הראשונה זה 13 שנה הנרשמת על ידי מינהל התרופות והמזון האמריקאי (FDA) כטיפול במלנומה מתקדמת. טרם פיתוחה כשלו הניסיונות להאריך את תוחלת חייהם של חולי מלנומה באמצעות תרופות כימותרפיות, כטיפול חד-תרופתי או במישלבים. בעבודות שלב שני נמצא, כי איפילימומב מביאה לנסיגת מלנומה עם גרורות ב-15% מהמטופלים. נסיגת המלנומה או אי התקדמותה יכולה לארוך תקופה חציונית של 19 חודשים, לעומת שמונה בלבד תחת Dacarbazine. תוחלת חייהם של חולי מלנומה עם גרורות אשר טופלו בחוסם הקולטן CTLA-4 השתפרה משמעותית, והסיכון לתמותה ירד ל- 0.72 בהשוואה לטיפול ב-Dacarbazine.

ההישג שבתרופה כרוך בפיצוח צומת הבקרה של המערכת החיסונית הנרכשת. לימפוציטים מסוג T אשר עוברים הפעלה מעלים את צפיפות הקולטן CTLA-4 על פניהם, והופכים רגישים לפעילותו המעכבת. מנגנון העיכוב איננו ידוע בבירור, אולם הוא ממתן את האיתות שנוצר בעקבות זיהוי אנטיגן המטרה.

לצד התועלת, מחולל הנוגדן המעכב של CTLA-4 גם השפעות לוואי שמקורן באובדן הוויסות ובתגובות נמרצות כנגד אנטיגנים עצמיים. בולטת הרעילות לכרכשת (המעי הגס), שביטוייה כוללים שלשולים ופגיעה בשלמות הרירית עד התנקבות. כן מופיעות תיפרחות בעור, דלקת הענבייה (Uveitis), אנדוקרינופתיות כולל דלקת בלוטת התריס והיפופזיטיס, ודלקת כבד. רעילות התרופה ניתנת לשליטה באמצעות מתן מערכתי של סטרואידים. אולם כאשר לא חל שיפור, יש צורך להוסיף חוסם TNF, ובמצבים קיצוניים אף דווח על פטירת חולים. לכן, הרופא המטפל נדרש לערנות ולתגובה מיידית.

בעקבות ההצלחה של חסימת הקולטן ל CTLA-4 נמצאים כיום בשלבי פיתוח נוגדנים חד שבטיים נוספים לחסימת מולקולות מעכבות, לדוגמה PD-1, עם תוצאות ראשוניות מעודדות. איפילימומב מסמן פרק חדש באימונותרפיה כנגד מלנומה בפרט וסרטן בכלל.

זהבה ודס, אליאס טובי

המכון לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, מרכז רפואי בני ציון, הפקולטה לרפואה רפפורט, הטכניון חיפה

הרקע להתפתחות מחלות אוטואימוניות מורכב ומשתתפים בו מספר שחקנים ראשיים ושחקני משנה, כגון: הנטייה הגנטית, פעילות יתר של המערכת החיסונית המוטבעת, פגמים במנגנוני הוויסות השונים ועוד.
 

תומר סעד¹, ננסי אגמון לוין¹, יהודה שינפלד^2,1

¹המחלקה לרפואה פנימית ב', והמרכז למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, ²הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל אביב

סרקואידוזיס היא מחלה דלקתית גרגירומתית רב-מערכתית, המערבת בעיקר את הריאות. גאמופתיה חד-שבטית עם משמעות לא ברורה (Monoclonal gammopathy of undetermined significance), להלן גח"ש¹, היא הפרעה המטולוגית המאופיינת בשגשוג תאי פלסמה משבט אחד. הפרעה זו עלולה לעבור התמרה ממארת למיאלומה נפוצה. האטיולוגיה של סרקואידוזיס אינה ברורה, אולם מקובל להניח כי הוא נגרם עקב גירוי כרוני של מערכת החיסון. גירוי כרוני שכזה עשוי לגרום לשגשוג לימפוציטים מסוג B ותאי פלסמה, ולהתרבות רב-שבטית שלהם. שגשוג זה עשוי להפוך בחלק קטן מהחולים לתהליך חד-שבטי שיביא להתפתחות גח"ש. במאמר זה מועלה קשר אפשרי בין שתי מחלות אלו בעקבות פרשת חולה וסקירת הספרות הרפואית בנושא.