ליאוניד אידלמן¹, יהודה שינפלד²

¹אגף ההרדמה, מרכז רפואי רבין, ²פתח-תקווה, המח' לרפואה פנימית ב', מרכז רפואי שיבא, תל-השומר והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

בארה"ב ובאירופה התפרסמו בעשור האחרון עשרות רבות של מאמרים בנושא הגבלת שעות העבודה של רופאים. רוב הכתבות עוסקות בהבעת דעה, בחששות ובציפיות. לדאבוננו, מספר המחקרים שנערכו עד כה בנושא מצומצם.

נשאלת השאלה מדוע עלה הנושא לדיון בשנים האחרונות. התשובה, ככל הנראה, טמונה בהתפתחות שחמקה מעיני רבים העוסקים בתחום – הצטרפותו של דור רופאים חדש לקהילייה הרפואית. דור זה נולד בתקופה שבין תחילת שנות השישים ועד 1980 וזכה לכינוי דור ה-X (Generation X). דור זה החליף את הדור הקודם שכונה The baby boomers. להבדיל מבני הדור הקודם שאחד ממאפייניהם היה השאיפה להישגיות, דור ה-X מתאפיין גם בשאיפה לאיכות-חיים גבוהה ולניצול שעות הפנאי. בתקופה זו, מספר הנשים העוסקות במקצוע הרפואה עלה במדינות המפותחות, ובממוצע, נשים רופאות עובדות פחות שעות מגברים רופאים.

דניאל מעוז¹, יהודה שינפלד^2,1

¹המרכז למחלות אוטואימוניות, המח' לרפואה פנימית ב', מרכז רפואי שיבא, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, ²מופקד-הקתדרה לחקר מחלות אוטואימוניות על-שם לאורה שוורץ-קיפ, אוניברסיטת תל אביב  

תיסמונת העייפות הכרונית (Chronic fatigue syndrome) (להלן תע"כ) טומנת בחובה קשיים רבים הן לחולה והן לקלינאי מבחינת האיבחון, איפיון הגורם למחלה והטיפול. לכל אלו אין עדיין תשובות ברורות, והידע באשר אליהם מצטבר והולך. אף-על-פי שבתחומים רבים הנוגעים למחלה קיים עדיין חוסר ודאות, דבר אחד ברור: לא ניתן לשלול ולבטל כלאחר יד את תסמיני החולים, ויש להתייחס אליהם במלוא הרצינות בעת האיבחון.

עמוס עציוני, יניב שרר, הווארד כרפ, דניאל מימוני, ענת אחירון, ג'יזל גודארד, אוריאל כץ, יהודה שינפלד

המחלקה לרפואה פנימית ב', מרכז רפואי שיבא, תל-השומר

לפני למעלה מ-70 שנה הצליח קון לפתח שיטה שבה ניתן להפריד בין המרכיבים השונים של הנסיוב. בבדיקה נמצא שהמיקטע הראשון הכיל אלבומין, ואילו מיקטע מספר 2 הכיל את הנוגדנים (אימונוגלובולינים). מתחילת שנות ה-50 של המאה הקודמת החלו במתן אימונוגלובולינים בזריקות לתוך השריר (IgIM) כטיפול בחולים שלקו בחסר מלידה באימונוגלובולינים (Agammaglobulinemia). הדבר הצריך מתן מינון גבוה של החומר בזריקות אשר גרמו סבל רב לחולים. בסוף שנות ה-70 פותח תכשיר שאיפשר מתן האימונוגלובולינים לתוך הווריד (Intravenous gammaglobulin –IVIG ).

בהתאם להוראות הרשות האמריקאית לאישור תרופות (FDA), על התכשיר להיות בעל התכונות הבאות: מופק מנסיוב של למעלה מ-10,000 תורמים, על כל תת-הקבוצות של IgG להיכלל בו, על ה-IgG להיות פעיל ובעל התכונות הביולוגיות המוכרות, וכן שזמן מחצית-החיים הביולוגיים של IgG (21 יום) לא ישתנה, יכיל נוגדנים כנגד כל הפתוגנים הידועים ושלא יהיה גורם- סיכון בהעברת מחלה זיהומית (בעיקר נגיפי צהבת B ו-C ו-HIV). בישראל משווק את התכשיר יצרן מקומי שמוצריו עומדים בכל הדרישות. התכשיר לתוך הווריד (IVIG) הוכיח יעילות טיפולית במניעת זיהומים בחולים עם חסר באימונוגלובולינים בהשוואה לטיפול הקודם ב-IgIM. כן נמצא שהשפעות-הלוואי של התרופה היו קטנות ביותר [1].

בראשית שנות ה-80, כאשר נבדקו מינונים שונים של IVIG בחולים עם חסר באימונוגלובולינים לצורך השגת תוצאות טיפול מיטביות (חולה עם תיסמונת ויסקוט-אלדריך-חסר חיסוני ותרומבוציטופניה), נמצא באקראי שמינון גבוה של IVIG סייע לחולים שלקו בתרומבוציטופניה אוטואימונית (ITP) – מחלה אוטואימונית טיפוסית [2]. לאחר שמימצא זה אושר בעבודות נוספות, הוחל בניסיונות טיפול במחלות אחרות בעלות רקע חיסוני ואוטואימוני. בחלקן אכן נמצאה עדות ברורה ליעילות התרופה, בעוד שבאחרות דווח על פרשות חולים ספורים בלבד. מאחר שאלו מחלות שבהן הפתוגנזה שונה, התברר שגם מנגנון הפעולה של IVIG  מגוון. באופן כללי ניתן לומר של-IVIG שני יישומים עיקריים: האחד כטיפול חלופי למצבים שבהם יש חסר באימונוגלובולינים בין אם הוא ראשוני או מישני. היישום השני נובע מתכונתו של ה-IVIG כמווסת מערכת החיסון (Immunomodulator), כלומר בעל תכונות לשינוי פעילות המערכת החיסונית.

בנייר עמדה זה נדון במחלות עם הוריה ברורה למתן IVIG וכן במצבים שבהם יש נתונים המצביעים על יעילות הטיפול, ונדון בהוריות מומלצות למתן ה-IVIG. זהו תכשיר יקר: הטיפול בחולה יחיד עשוי להגיע לעשרות אלפי שקלים, ועל כן יש לשקול היטב את מתן ה-IVIG בכל חולה שההוריה לגביו איננה חד-משמעית.

גלעד טוויג, יניב שרר ויהודה שינפלד

המח' לרפואה פנימית ב' והמרכז למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

הסתמנות בעור היא אחד הביטויים העיקריים של תיסמונת הנוגדנים כנגד-פוסופליפידים (תנכ"פ1; (Anti-phospholipid syndrome, כאשר ב-41% מחולי תנכ”פ היא מהווה את הביטוי הקליני הראשון של המחלה [1]. בשל שכיחות זו הועלתה לאחרונה ההצעה להכליל חלק מהביטויים בעור בין אבני הבוחן לאיבחון תנכ”פ [2]. יחד-עם-זאת, ההכרה בנגעים אלו היא בעלת חשיבות קלינית מעבר להעלאת תנכ”פ כאבחנה אפשרית. העובדה, שב-25%~ מכלל חולי תנכ”פ מקדימים הנגעים בעור את התרחשותו של אוטם נרחב [1], יוצרת חלון אפשרויות להפחתת התחלואה בתנכ”פ. המטרה בסקירה זו היא לדווח על הנגעים המרכזיים המהווים את הביטויים בעור של תנכ”פ, יחסם לשאר הביטויים בתיסמונת והגישה הטיפולית בהם.

דניאל שפשלוביץ¹, יניב שרר¹, יהודה שינפלד¹

¹המח' לרפואה פנימית ב', והמרכז למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

מחלות לב וכלי-דם נפוצות מאוד בחולים הלוקים בדלקת מיפרקים שיגרונתית, והן בעלות השפעה רבה על התחלואה והתמותה בקבוצת חולים זו. ההסבר לתופעה זו הוא ככל הנראה טרשת עורקים מואצת, כפי שהודגם בנתיחות שלאחר המוות בחולים. כמו-כן נמצאה בשכיחות גבוהה מחלה טרשתית תת-קלינית בבדיקות דימות שונות. גורמי-הסיכון המסורתיים למחלות לב וכלי-דם לבדם אינם מסבירים טרשת מואצת זו. נמצא שהמחלה עצמה, כמו גם הטיפול מדכא מערכת החיסון (בעיקר קורטיקוסטרואידים), הם גורמי-סיכון בלתי תלויים להאצה של מחלת הטרשת. גורמים נוספים הם הדלקת המערכתית הכרונית והתגובות האוטואימוניות התאית וההומורלית, האופייניות למחלה זו. במאמר להלן נסקר הידוע כיום בנוגע לטרשת העורקים בדלקת מיפרקים שיגרונתית, תוך שימת דגש מיוחד על ההסתמנויות הקליניות, הפתוגנזה והטיפול.

טל ספיר¹, הוארד כרפ², יהודה שינפלד¹

¹המח' לרפואה פנימית ב', המרכז למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, ²מחלקת נשים, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

הפלות מהוות את הסיבוך השכיח ביותר הקיים בהריונות בקרב נשים. הפלות נישנות יכולות להיגרם ממספר סיבות, לרבות חריגות אימונולוגיות בקרב האישה ההרה וסטיות כרומוזומיות בעובר. להפלות נישנות מספר מאפיינים אוטואימוניים, לרבות נוכחות נוגדנים עצמיים, והן לעתים תסמין של מחלה אוטואימונית. לא ברור האם נוכחותם של הנוגדנים העצמיים היא הסיבה, התוצאה או השפעת-לוואי של הפלות קודמות.

IVIG (Intravenous immunoglobulin) הוא תרקיח המכיל נוגדנים והנוצר מנסיוב נקי של אלפי תורמים בריאים. IVIG ניתן כיום לצורך טיפול במספר מחלות אוטואימוניות. קיימים מספר דיווחים על הטבה בעקבות טיפול ב-IVIG בקרב נשים שחוו הפלות נישנות מסיבה לא ידועה. קיימים דיווחים על הטבה הן ללא תלות באספירין והן בהפריית מבחנה. יחד-עם-זאת, יעילות הטיפול עדיין לא הוכחה באופן חד-מדמעי. יתכן שיש צורך בגדרת תת-אוכלוסייה מוגדרת של נשים העוברות הפלות נישנות, שקיים לגביהן סיכוי גבוה יותר להצלחת טיפול ב-IVIG. בניתוח תת-קבוצה נמצא כי בהפלות נישנות שניוניות (Secondary) עדיף לתת IVIG לאחר השתלת העובר, אך בהפלות נישנות ראשוניות (Primary) עדיף לתת IVIG לפני ההתעברות. מלבד סוג ההפלה (שניונית או ראשונית) נמצאו גורמים נוספים העשויים להשפיע על סיכויי הצלחת הטיפול ב-IVIG מיספר ההפלות הנישנות, גיל האישה ההרה ואופן מתן ה-IVIG.

מנגנוני הפעולה של IVIG בהפלות נישנות הם מורכבים, רבים ולא מובנים במלואם. טיפול ב-IVIG מוביל לוויסות מערכת החיסון במספר מנגנונים, באופן העשוי להעלות את סיכויי ההישרדות של העובר ברחם אימו ולהוריד את הסיכון להפלות. לדוגמה, אחד המנגנונים העיקריים והחשובים של IVIG בהפלות נישנות הוא הפחתה בביטוי ובפעילות תאי ההרג מסוג NK (Cells natural-killer). למימצא זה חשיבות, מאחר שנמצא כי נשים שלא ילדו ולהן מספר גבוה של תאי NK מצויות בסיכון גבוה יותר להפיל.

לסיכום,  IVIG תורם לוויסות מערכת החיסון כשהוא פועל במיספר מנגנונים הפועלים במישלב להשגת השפעה סינרגיסטית. IVIG הוא טיפול אפשרי לנשים שעברו הפלות נישנות עקב חריגות אימונולוגיות.

המח' לרפואה פנימית ב' והמרכז למחלות אוטואימוניות

מרכז רפואי שיבא, תל-השומר

מופקד-הקתדרה לחקר מחלות אוטואימוניות על-שם ליאורה שוורץ-קיפ, אוניברסיטת תל-אביב

כמי שעוסק ברפואה קלינית המשולבת במחקר בסיסי וכמי שמצוי בעשייה היומיומית הרפואית, החלטתי לסכם מספר היבטים עיקריים שבהם צפינו במהלך דור אחד של רפואה, קרי 30 השנים האחרונות [2,1]. אין בסדר הבאת הדברים משום דירוג חשיבות, כי אם רק ציון עובדה. ברור שהשינויים מקיפים יותר, כוללים היבטים נוספים, והמטרה במאמר סקירה זה היא לחשוף ולגרות את העין והמוח.

יהודה שינפלד, אהוד גרוסמן, אבי ליבנה, דוד עזרא,יחזקאל סידי, צבי פרפל

מנהלי מחלקות פנימית א'-ו', מרכז רפואי שיבא, תל השומר, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

הרפואה בתקופה המודרנית מתאפיינת בארצנו, בין השאר, בחקיקת חוק זכויות החולה. בניגוד לעבר הרחוק, שבו שרתה מדיניות הפטרנליזם, קרי: הרופא יודע הכל ומחליט, והחולה סביל וצייתן, כיום החולה ובני משפחתו מעורבים יותר בטיפול, מעודכנים בפרטיו ונוטלים חלק פעיל בהחלטות מעשיות.

השקיפות הרבה באתר רב אירועים, עיתונות עוינת ותוקפנית המבליטה כישלונות, תביעות משפטיות כנגד רופאים ומוסדות רפואיים^1,2 התקצרות משך הזמן שהרופאים מקדישים לחוליהם כתוצאה מעומס ומהיעדר משאבים מספיקים, הביאו לעלייה תלולה במיספר הקובלנות והתביעות המשפטיות. דיווח מפורט וסנסציוני של תביעות אלו, אף בטרם הוכרע הדין, מזין את אש התביעות ומלבה אותה.

יהודה שינפלד

פרופ' יעקב רותם (דויטש) נולד בעיר טורקה בפולין (גליציה) בשנת 1912. הוא סיים את לימודיו התיכוניים בגימנסיה העברית בלבוב ולמד רפואה בצ'כוסלובקיה. הוא עלה ארצה בשנת 1938 ונשא לאישה את פרידה מבית רוטנשטרייך...

ענת אחירון, מתילדה מנדל ויהודה שינפלד

מרכז טרשת נפוצה, בנק הדם, המח' לרפואה פנימית ב', המרכז למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

טרשת נפוצה היא מחלה אוטואימונית הפוגעת בצעירים, ועקב פגיעה במיאלין מערכת העצבים המרכזית גורמת לנזק נירולוגי מתקדם, במרבית החולים מתבטאת המחלה בהתלקחויות לסירוגין. תיסמונת הנוגדנים כנגד-פוספוליפידיים (תנכייפ), בדומה לטרשת נפוצה, מופיעה בגיל צעיר ומתבטאת קלינית באירועים, פקקתיים-תסחיפיים ובסיבוכים מיילדותיים. קיימת אי-בהירות בסיפרות הרפואית לגבי החפיפה בין שתי המחלות או היכולת לאבחן כל אחת בנפרד, בעיקר כשמאותרים בחולה נוגדנים לפוספוליפידים. המטרה בסקירה הנוכחית היא לברר האם זוהי מחלה אחת או שתי מחלות נפרדות.

אברהים מרעי, גיל זנדמן- גודארד, יהודה שינפלד

המח' לרפואה פנימית ב' והמרכז לחקר מחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת ת"א

מחלות אוטואימוניות מייצגות מיגוון של מחלות, שביניהן זאבת אדמנתית מערכתית. במחלות אלה תוקפת מערכת החיסון מיגוון רחב של אנטיגנים עצמיים, וגורמת לפגיעה באיברי מטרה. לאחרונה נמצא, כי תאים מתים מהווים מאגר לאנטיגנים עצמיים המעוררים תגובה אוטואימונית בחלק מבני-האדם.

המנגנונים להשראת תהליך של מוות תאי מתוכנת (מת"מ) והתקדמותו כוללים גירויים חיצוניים, מסרים תוך-תאיים ותהליכי חיתוך חלבונים. במהלך מת"מ מתרחשות הפעולות הבאות: נדידה וחשיפה של מרכיבים תוך-תאיים על-פני ממברנת התא, פינוי שאריות התאים המתים על-ידי חלבונים מיוחדים ומערכת המשלים, ובסוף בליעתם על-ידי מקרופאגים.

בשנים האחרונות נאספו עדויות רבות לכך שתגובה אוטואימונית יכולה לנבוע כתוצאה מפגמים במסרים, בביצוע, במסלולי פינוי או בתהליך מת"מ. במאמר להלן נדון הקשר של מת"מ לפתוגנזה של זאבת אדמנתית מערכתית (זא"מ).

יוסי רוסמן, יהודה שינפלד¹

המח' לרפואה פנימית ב' מרכז רפואי שיבא, תל-השומר, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, ¹מופקד הקתדרה Laura Schwartz-Kipp לחקר מחלות אוטואימוניות

בשנת 1971 פירסם האפידמיולוג Archi Cochrane (להלן קוכרן) ספר שהסעיר את עולם הרפואה. בסיפרו ביקש קוכרן להפנות את תשומת-הלב של המימסד הרפואי לבורות העצומה הקיימת בנושא איסוף המידע הרפואי. מסקנתו של קוכרן התבססה על כך שאין לרופאים נגישות לתוצאות מחקרים אקראיים וכפולי-סמיות:

It is surely a great criticism of our profession that we have not organized a critical summary, by specialty or subspecialty, adapted periodically, or all relevant randomized controlled trials.

בשנת 1987 התייחס קוכרן למאמר סקירה שיטתי, שנסקר בו מספר רב של מחקרים אקראיים וכפולי-סמיות בנושא הטיפול הרפואי במהלך ההריון והלידה. מאמר זה היווה אבן-דרך בהיסטוריה של המחקרים האקראיים וביצירת עקרונות טיפולים רפואיים מבוססים עובדתית. קוכרן העלה הצעה ליישם את השיטות שבהן נקטו החוקרים הללו בשאר תחומי הרפואה, כדי שניתן יהיה לפרסם מאמרי סקירה מקיפים נוספים במגוון סוגיות רפואיות. לגישתו, על סקירות להיות ערוכות באופן שיטתי, תוך עידכונן באופן קבוע, בהתבסס על מאמרים ועדויות חדשות בנושא. על-פי קוכרן, אי יישומה של שיטה זו יגרום לכך שמידע חשוב על טיפולים רפואיים והשלכותיהם לא יידלה או יאבד, וכתוצאה מכך צרכני הבריאות לא יזכו לקבל טיפול רפואי הולם. יתרה מזו, קוכרן סבר שאם לא יפורסמו לעתים קרובות עידכונים של סקירות ומחקרים, הרי שבבואם להמשיך ולחקור בנושא המחקרים הקודמים, וכתוצאה מכך ייאלצו לדרוש בסוגיות שפיתרון להן כבר נמצא ופורסם.

יהודה שינפלד, יהושע (שוקי) שמר

הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

בשני העשורים האחרונים אנו עדים להתפרצות של מספר מגיפות נגיפיות (AIDS, Ebola, SARS) אשר קודם לכן לא ידעום. מעניין לשער, מדוע נגיפים אלה לא היו מוכרים לעולם הרפואי או הפתוגניות החדשה לא הייתה מוכרת, ומה הביא להתפרצותן דווקא בתקופה המודרנית שבה הרפואה כובשת יותר ויותר שטחים שנחשבו כבלתי ניתנים לריפוי.

יהודה שינפלד, יורם בלשר

ההסתדרות הרפואית בישראל

ההסתדרות הרפואית בישראל יזמה מבצע אדיר ממדים להעלאת המידע הרפואי העדכני על-ידי רופאי ישראל לתושבי המדינה.

האנציקלופדיה הישראלית לרפואה, מיזם משותף של ההסתדרות הרפואית בישראל עם "ידיעות אחרונות", אמורה להכיל אלפי ערכים בנושאי רפואה מגוונים שייכתבו על-ידי אלפי רופאים בישראל ויופיעו תחת שמם המלא.
 

הדי אורבך(1), יהודה שינפלד(2)

(1) המח' לרפואה פנימית והיח' לרימטולוגיה, בית החולים ביקור חולים, ירושלים, (2) המח' לרפואה פנימית ב' והמרכז למחלות אוטואימוניות, מרכז רפואי שיבא, תל השומר, והפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב

דלקת מיפרקים שיגרונתית (דמ"ש) (rheumatoid arthritis) היא מחלה שיש לאבחנה בשלב מוקדם. עם האיבחון יש להתחיל בטיפול תוקפני הכולל מישלבי תרופות עם השפעות-לוואי אפשריות. עלותן של חלק מתרופות אלו היא גבוהה. רוב המדדים לאיבחון דמ"ש הם קליניים. הגורם השיגרונתי (RF) הוא תבחין המעבדה היחיד הנכלל במדדים המקובלים לאיבחון. תבחין זה מבוצע לעתים בבריאים, אך גם בחולים במחלות אוטואימוניות אחרות ובמחלות זיהומיות.

Antiperinuclear factor (APF) ו-antikeratin antibodies (AKA) הם תבחינים בעלי סגוליות גבוהה שיישומם לא מבוצע כשיגרה בשל אי-הנוחות שבביצועם. ה-APF ו-AKA הם נוגדנים לפילגרין antifilaggrin antiboddies (AFA), הנקשרים למרכיבים המכילים את החומצה האמינית הלא שיגרתית ציטרולין. לאחר השיעתוק על-ידי התסס peptidylarginine deiminase (PAD), מחליף הציטרולין את החומצה האמינית ארגינין, בתהליך של דאימינציה.

נוגדנים עצמיים המגיבים עם קטעים רקומביננטיים של פילגרין שעברו ציטרולינציה, נמצאים באופן סגולי בנסיוב חולי דמ"ש. אלה הם פפטידים ישרים, ההופכים למעגליים כשהחומצה האמינית סרין מוחלפת בציסטאין. שינוי המיבנה מחקה את המבנה התלת-ממדי המקורי של הפילגרין, וכך מתחזקת ויכולת הקשירה של הנוגדן לפפטיד המעגלי.

לאחרונה פותח תבחין ELISA לאיתור הנוגדנים ל- anti (anti-CCP) cyclic citrullinated peptide. בעבודות השונות היתה הרגישות של anti-CCP לאיבחון דמ"ש כ-68%-51% והסגוליות נעה סביב 98%-96% (גבוהה משמעותית מזו של RF). ל-anti-CCP חשיבות במישלב עם תבחין לגורם השיגרונתי בהגברת היכולת לאבחן דמ"ש כבר עם פרוץ המחלה. תבחין זה עשוי לסייע לנבא אילו מהחולים ילקו במחלה ממושכת עם נזק רדיולוגי [?], (מאידך, לא הוכח ש-anti-CCP מהווה מדד לפרוגנוזה גרועה יותר מ- RF). בהוספת התבחין ל-anti-CCP ניתן להקדים איבחון דמ"ש ולהתחיל טיפול ב- modifying anti rhumatic drugs (DMARDs), בהתאם לחומרת התהליך הדלקתי.